Tratamento do Linfoma de Hodgkin – Roberto Carlos Duarte

Tratamento do Linfoma de Hodgkin

Dr. Roberto Carlos Duarte

Tratamento do Linfoma de Hodgkin

I. INTRODUÇÃO

1. História

O linfoma de Hodgkin tem uma história muito rica. Não foi dos primeiros cânceres descritos, mas certamente, um dos primeiros tumores em que os tratamentos obtiveram sucesso e conduziram à cura.
O primeiro relato da doença foi feito pelo Dr. Thomas Hodgkin, em 1832, quando apresentou seu trabalho “ On some morbid appearances of the absorbent glands and spleen”, em Londres, à Medical Chirurgical Society.
Naquela ocasião, o Dr. Hodgkin descreveu a história clínica e achados de necrópsia de uma patologia caracterizada por aumento maciço de linfonodos e baço em seis pacientes estudados no Guy’s Hospital, em Londres.
Concluiu que se tratava de pacientes portadores de uma doença iniciada nos linfonodos cervicais, que se estendia aos linfonodos torácicos e abdominais, associada a acometimento esplênico.
Em 1865, Sir Samuel Wilks descreveu 15 casos semelhantes como “Cases of lardaceous disease and some allied affections with remarks” e atribuiu a Thomas Hodgkin a descoberta da doença. Em 1878, W.S.Greenfield publicou a patologia dos linfomas e caracterizou histopalogicamente o linfoma de Hodgkin. Em 1898, Dr. Carl Sternberg, na Alemanha e Dr. Dorothy Reed (em 1902), nos EUA descreveram, independentemente, a célula de Reed-Sternberg ou Sternberg-Reed, que se tornou a característica marcante e diagnóstica da patologia hoje conhecida como Linfoma de Hodgkin [1].
Os primeiros relatos de quimioterapia antiblástica em linfoma de Hodgkin datam de 1943, com o uso de mostarda nitrogenada em pacientes linfomatosos, realizado por Goodman e Gilman. Estas podem ter sido as primeiras experimentações clínicas, fases I e II registradas na literatura oncológica [1,2].
Em 1962, os primeiros trabalhos consistentes demostrando cura do linfoma de Hodgkin com radioterapia foram relatados por Kaplan, em Stanford. Em 1963 teve início a utilização de esquemas terapêuticos por combinação de drogas (o esquema MOPP data de 1964) e Easson e Russel publicaram “The cure of Hodgkin’s disease”, revertendo longa crença de que o Linfoma de Hodgkin era incurável.
Desde então, novas drogas foram acrescentadas ao armamentário terapêutico, novos esquemas foram testados e hoje podemos afirmar que o linfoma de Hodgkin é um linfoma maligno potencialmente curável em qualquer fase de apresentação da doença ( mais de 75% dos casos diagnosticados podem ser curados com quimioterapia e/ou radioterapia), apresentando características clínicas bem definidas na sua fisiológia e comportamento biológico [3].

EPIDEMIOLOGIA
O Linfoma de Hodgkin representa 14% de todososcasosdelinfoma. Não está situado entre os tumores mais freqüentes no Brasil, mas as estimativas nos EUA são de 8000 novos casos ou 2,7 casos / 100000 habitantes ao ano, com 1350 óbitos anuais pela neoplasia. A incidência mundial (WHO) foi de 62.329 casos em 2002 (0,8% de todos os cânceres) e 22.812 óbitos (0,5% de todos os cânceres). Este linfoma pode ocorrer em qualquer faixa etária, mas é mais comum entre os 15 e 40 anos, com maior freqüência entre os 25 e 30 anos, e um pico de menor incidência após os 50 anos. É mais freqüente em homens que em mulheres [ 4,5].
Não há uma etiologia conhecida, mas parece haver uma associação com o vírus Epstein Barr (EBV), observando-se uma incidência aumentada em pessoas com história de mononucleose infecciosa. Pode ainda haver aumento na incidência deste linfoma em indivíduos imuno-comprometidos, como transplantados e HIV positivos.
Predisposição genética pode também estar presente na patogênese do Linfoma de Hodgkin.
Até 1% dos pacientes apresenta histórico familiar da doença. Gêmeos de pacientes portadores do tumor têm uma chance 3% a 7% maior de desenvolver a doença.

DIAGNÓSTICO E CLASSIFICAÇÃO
Linfoma de Hodgkin deve ser considerado no diagnóstico diferencial das linfadenopatias, sintomáticas ou não, percebidas pelo paciente ou por seu médico assistente em exame físico de rotina.
Linfonodos aumentados, persistentes, com diâmetro superior a 1cm, devem ser cuidadosamente observados e acompanhados.
Sintomas locais são pobres, porém a presença de sintomas constitucionais representados por febre, sudorese noturna e perda de peso corporal maior que 10% nos últimos seis meses, aumentam o grau de suspeita para diagnóstico de linfoma. Estes sintomas podem estar presentes em até 40% dos pacientes. Outros sintomas menos freqüentes são prurido cutâneo e dor na região linfonodal associada à ingestão de álcool.
O exame físico pode revelar linfadenopatia indolor, macia, na região cervical (60-80%), axila (6-20%) e região inguinal (6-20%). Hepatoesplenomegalia pode estar presente.
Síndrome de compressão da veia cava superior é raramente observada. O exame físico deve incluir o anel de WALDEYER e áreas occiptal e epitroclear [6].

Diante da suspeita clínica, o diagnóstico será sempre histológico, através de biópsia, preferentemente excisional. O achado histo-patológico característico do linfoma de Hodgkin é a presença das células de Sternberg-Reed, uma célula gigante, geralmente binucleada, com abundante citoplasma eosinófilico, núcleo vacuolado e grande nucléolo azul simulando, em sua aparência, um olho de coruja, derivada de uma célula B precursora.
A classificação histológica em uso remonta de 1999 (WHO), quando foi modificado o nome de doença de Hodgkin para Linfoma de Hodgkin e adotadas duas classes histológicas:
– Linfoma de Hodgkin clássico, com 4 subcategorias ( quadro – pág 5 ) e Linfoma de Hodgkin nodular com predominância de linfócitos.
Linfoma de Hodgkin clássico compreende:
– Esclerose nodular: Representa mais de 60℅ dos casos, é mais comum em mulheres, adolescentes e adultos jovens e, caracteristicamente, se apresenta com massa mediastinal e doença supra diafragmática.
As células tumorais são CD30+, CD15+/-,CD45-.
– Celuridade mista: Ocorre em 20-40% dos casos, é mais comum em homens. Freqüentemente se apresenta como doença avançada e com sintomas constitucionais.
As células são CD 30+,CD15+/- e CD 45- e o DNA – EBV genômico pode ser detectado em 60-70% dos casos. Sua evolução clínica pode ser agressiva mas, ainda assim, é uma doença curável.
– Depleção de linfócitos: Representa 3% dos casos, é mais freqüente em homens idosos ou HIV +. Geralmente se apresenta como doença abdominal, hepato-esplenomegalia, sendo rara a doença periférica e freqüente o comprometimento da medula óssea.
São abundantes as células de Sternberg-Reed e as células ricas em CD30+,CD15+/- e CD45-.
– Linfoma de Hodgkin predominância linfocítica tem histologia semelhante à do Linfoma de Hodgkin nodular com predominância de linfócitos, exceto pelo fato de que os pacientes são ligeiramente mais idosos (40 a) ao diagnóstico e de que é freqüente a apresentação mediastinal.
– Linfoma de Hodgkin nodular predominantemente linfocítico representa 3 a 8% dos casos, expresssa antígenos celulares B como CD20, raramente CD15 ou CD30 e são CD 45 -. São mais comuns em adultos masculinos, idade média de 34 anos e 70% dos casos são localizados ao diagnóstico (I e II). Tem curso indolente, recidiva tardia e pode evoluir histologicamente para linfoma não Hodgkin agressivo.
O sistema de estadiamento atual do linfoma de Hodgkin foi adotado em 1974 após uma conferência em Ann Arbor e modificado em Cotswolds, Inglaterra, em 1988. É uma classificação anatômica, baseada no conceito de doença contígua e divide os pacientes em 4 grupos.
O estadiamento pode ser clínico ou patológico.
• Estadiamento clínico se refere à extensão da doença determinada por exames complementares após uma única biópsia diagnóstica.
• Estadiamento patológico é realizado para métodos cirúrgicos e coleta de material para estudo anátomo patológico. Se uma segunda biópsia de qualquer espécie é obtida durante o estadiamento, mesmo se negativa, ele se torna patológico.
• Estadiamento através de laparotomia durante muito tempo foi o padrão de estadiamento. Durante a laparotomia eram realizados espelectomia, remoção de linfonodos, biópsias da crista ilíaca e hepática [9,12]
• A biópsia da crista ilíaca pré operatória comprometida define estadio IV e contra indica a laparotomia de estadiamento.
• A designação E se refere à extensão extra nodal contígua ou proximal que pode ser abrangido dentro de um campo de irradiação. Um único sítio de doença visceral deve ser classificado como IE, ao invés de IV.

Classificação de estadiamento de Ann Arbor para Linfomas de Hodgkin e não Hodgkin [11]

Estádio I Envolvimento de uma região linfonodal (I) ou um único órgão extra linfático (IE).
Estádio II Envolvimento de duas ou mais regiões linfonodais ou estruturas linfáticas do mesmo lado do diafragma (II) ou com envolvimento limitado contíguo de órgão ou tecido extra linfático (IIE).
Estádio III Envolvimento de regiões linfonodais em ambos os lados do diafragma (III) ou doença limitada contígua de órgão extra linfático (III E). Pode incluir o baço (IIIS) ou ambos(IIIES).
Estádio IV Envolvimento difuso ou por focos disseminados de um ou mais órgãos ou tecidos extra linfáticos com ou sem envolvimento linfático.
Todos os casos são subclassificados para indicar a ausência (A) ou presença (B) dos sintomas (“B”) constitucionais caracterizados por febre inexplicada, sudorese noturna ou perda ponderal superior a 10% do peso corporal nos últimos seis meses.

MODIFICAÇÕES DE COTSWOLDS [15]
• Subdivisão de estádio III em III-1 (envolvimento do baço, hilo-esplênico, linfonodos celíacos e portais) e III-2 ( presença de doença para-aórtica, ilíaca, inguinal ou mesentérica).
• Conceito de doença volumosa para linfonodos palpáveis é definido pelo seu maior diâmetro em cm. Uma massa nodal deve ter 10 centímetros ou mais para ser considerada volumosa. No protocolo de Stanford, doença volumosa é definida em  5cm e recomenda radioterapia após completada a quimioterapia.
Conceito de doença volumosa mediastinal é representada por diâmetro tumoral maior que 1/3 do diâmetro transverso torácico interno ao nível do inter espaço T5-T6 .
• TC pode ser incluída na avaliação de linfonodos intratorácicos ou diafragmáticos e pode ser considerada tão útil quanto a linfografia.
• A designação E se refere à doença extra nodal visceral e/ou com extensão por contigüidade, linfonodal que pode ser abrangido dentro de um campo de irradiação.
• O comprometimento do fígado e baço requer alterações focais de imagem.
Provas de função hepática alteradas não são critérios diagnósticos de doença [11].
Para os pacientes com doença avançada foi criado um índice prognóstico pelo “International prognostic factor project on advanced Hodgkin disease” baseado em sete fatores potencialmente desfavoráveis ao diagnóstico [16]:
* Albumina < 4g/dl * Hemoglobina < 10,5 g/dl * Sexo masculino * Estádio IV * Leucócitos >15.000/ml
* Linfócitos< 600/mm3 * Idade TABELA DE SOBREVIDA E FATORES DE RISCO Nº de fatores de risco Sobrevida 5a (%) 0 84 1 77 2 67 3 60 4 51  5 42 TRATAMENTO A radioterapia e quimioterapia usadas isoladamente ou de forma combinada transformaram o linfoma de Hodgkin de uma doença fatal em uma doença curável em cerca de 75% dos casos. Globalmente considerados espera-se que 94% dos pacientes sobreviverão por 10 anos. Dentre os pacientes que falecem, metade morrerá de Linfoma de Hodgkin, 20% de segundos cânceres e 14% de doenças cardiovasculares. O planejamento terapêutico é baseado em meticuloso estadiamento e definição dos fatores de risco para a patologia, aliados a uma criteriosa seleção de tratamento que objetive minimizar a toxicidade. O linfoma de Hodgkin faz parte de um grupo limitado e selecionado de cânceres em que os pacientes poderão ser curados mesmo na recidiva, após tratamento inicial. Em resumo podemos dizer que o tratamento pode ser de modalidade terapêutica única-radioterapia para doença localizada com os fatores prognósticos favoráveis ou quimioterapia para doença avançada e/ou na presença de fatores prognósticos desfavoráveis. Tratamento combinado de quimioterapia seguido de radioterapia pode ser indicado para sítios de doença volumosa inicial ou naqueles pacientes que não entram em remissão completa após quimioterapia. Pacientes poderão ainda se beneficiar, obtendo remissão de sua doença recidivada ou resistente à terapêutica inicial, através de esquemas que envolvem quimioterapia intensiva acompanhada de transplante de células tronco hematopoéticas [13,14,18]. PACIENTES E MÉTODOS Desenho do estudo Trata-se de um estudo aberto, prospectivo, randomizado, multi-institucional comparando a eficácia de dois esquemas terapêuticos para tratamento de linfoma de Hodgkin de mau prognóstico. Foram também analisadas e comparadas a toxicidade dos tratamentos, a incidência de segunda neoplasia e as conseqüências de não realização da laparotomia de estadiamento (Tab1). Os esquemas terapêuticos (tabelas 2 e 3) são representados pelas siglas MOPP e VELP – D-CHOP. Complementação de radioterapia foi realizada como tratamento adjuvante e em sítios de doença volumosa (tabela 4). Os esquemas terapêuticos são descritos com as respectivas doses nas tabelas 2, 3 e 4. As doses terapêuticas em alguns pacientes foram ajustadas em cada ciclo pela presença de citopenia de acordo com os critérios de De Vitta. O período avaliado se estende de maio 1982 a junho 1994. Os pacientes foram randomizados comparado-se índices de resposta, sobrevida livre de doença e sobrevida global nos pacientes tratados com esquema convencional (MOPP) e outro grupo tratado com esquema alternativo (VELPD-CHOP) associados ou não à radioterapia adjuvante (tab 2,3,4). Os pacientes incluídos no estudo preenchiam critérios de linfoma de Hodgkin de alto risco. O estudo foi realizado no período de maio de 1982 a julho 1994, e foram avaliados pacientes divididos no grupo MOPP (131) ou VELP-D-CHOP (128) (tab 5). Foram excluídos do estudo seis pacientes por recusa de tratamento, abandono ou violação do protocolo( falta de medicamento). A variação mediana de no grupo MOPP era de 2 a 69 anos (21a) mediana de no grupo VELP – D CHOP – 4a 69a (27a). Pacientes A admissão dos pacientes foi baseada na presença de fatores de mau prognóstico relacionados à características da doença como mostra a tabela 6. Estes critérios foram baseados na extensão da doença e na sua apresentação como massa linfonodal maior que 5cm, ou com extensão mediastinal maior que 1/3 do diâmetro torácico, presença de mais de 3 sítios linfonodais comprometidos, doença esplênica maciça ou localização extra nodal, (tabela 6). Subtipos histológicos de depleção linfocitária e celularidade mista foram incluídos, bem como a presença de sintomas constitucionais “B” representados por febre, sudorese noturna e perda de peso corporal maior que 10% nos últimos 6 meses. Critérios de elegibilidade incluíram também características dos pacientes representados por idade ≤ 70ª, performance ≥ 60 KARNOFSKY e funções cardíaca, hepática e renal satisfatórias. (tabela7) Todos os pacientes eram virgens de tratamento oncológico e tinham diagnóstico histopatológico de Linfoma de Hodgkin. Estadiamento e Prognóstico Os pacientes de nossa casuística foram submetidos a estadimento clínico e cirúrgico, que não incluiu a laparotomia de estadiamento até então considerado procedimento padrão para o linfoma de Hodgkin, (tabela 8). O estadiamento clínico e patológico consistia então em cuidadosa história clínica e exame físico com mensuração de áreas suspeitas (linfonodos, fígado e baço). Exames laboratoriais de rotina e de imagem foram realizados. Estudos anátomo patológicos de estadiamento consistiram de biopsia da crista ilíaca e em casos individualizados, exame laparoscópico com biopsia hepática e esplênica. Métodos Estatísticos Foram os seguintes métodos estatísticos utilizados neste estudo ( tabela 9): • Teste Log-rank: É o método mais popular de comparação de curvas de sobrevivência entre dois ou mais grupos de indivíduos. • Modelo Weibull: É um modelo paramétrico utilizado para modelar a função de sobrevida, ou seja, tem como objetivo construir um modelo multivariado, com covariáveis que podem ser tanta quantitativas quanto categóricas, para modelar/estimar a função de sobrevivência dos pacientes estudados. • Regressão logística: Tem como objetivo modelar o relacionamento entre diversas variáveis preditoras possíveis (que podem ser quantitativas ou categóricas) e uma variável resposta qualitativa com dois resultados possíveis (por exemplo, o paciente sobrevive ou não). • Teste Qui-quadrado de independência: Verifica-se existe independência entre duas variáveis categóricas. Após a verificação da existência da associação entre as variáveis de interesse (valor p ≤α) através do teste qui-quadrado torna-se importante quantificar a direção da associação, utiliza-se, portanto uma medida chamada razão das chances (odds ratio) TRATAMENTO Os esquemas terapêuticos representados pelas siglas MOPP e VELP-D-CHOP (tabela 2 e 3) foram realizados em ciclos de 21 a 28 dias, em número de 6 a 10 ciclos de quimioterapia antiblástica. Resposta terapêutica foi avaliada por métodos de imagem, exame físico e raramente, biópsia para definir resposta. Efeitos adversos ao tratamento foram realizados durante cada ciclo, através de exames clínico e complementares. O tratamento foi realizado ambulatorialmente e as doses foram calculadas de acordo com a superfície corporal dos pacientes (tabela 2 e 3). Quando indicada, radioterapia foi iniciada 21 dias após o término de quimioterapia antiblástica e localizada nos sítios de doença volumosa ou doença residual (tabela 4). Resultados Avaliação de eficácia/Resultados Os resultados terapêuticos foram determinados através de exames clínico e complementares para definir critérios de respostas completa ou parcial, estabilização ou progressão da doença. Os índices de resposta foram correlacionados com os esquemas terapêuticos utilizados levando-se em consideração fatores prognóstico, em análises uni e multivariadas. (tab 10,11 e 12) Avaliação das sobrevidas global e sobrevida doença-específica em análises uni ou multivariadas são mostradas nas (tab 14, 15, 16, 17, 18,19 e 20). Em análise uni ou multivariadas foram ainda considerados a idade, raça e sexo. Reações adversas: Todos os pacientes que receberam quimioterapia foram avaliados após cada ciclo de tratamento. A maioria dos eventos adversos foi leve a moderada e houve equivalência na toxicidade entre os esquemas terapêuticos utilizados exceto alopecia (mais freqüente no grupo VELP- D -CHOP) e mielotoxicidade mais presente no grupo MOPP (Tab. 22 e 23) Foi avaliada ainda a incidência da 2ª neoplasia mais freqüente no grupo MOPP (Tab. 24) Eficácia Material – 259 pacientes foram avaliados em 2 braços, no período de maio – 82 à Julho – 94 ( tab. 9). A resposta ao tratamento, os índices de remissão completa duradoura, taxas de sobrevida e toxicidade foram estatisticamente favoráveis ao esquema VELP – D-CHOP. Os fatores prognósticos avaliados em função de índices de resposta e sobrevida, foram consistentes com a literatura e os critérios prognósticos definidos na classificação de Cotswolds (tabela 10, 11,12,13 e 14). Os resultados foram ainda avaliados em uma analise multivariada envolvendo idade, sexo, raça, estadiamento, sintomas B, doença volumosa e número de sítios. (tabelas 15,16,17,18,19 e 20). Discussão / conclusão Inicialmente descrito por Sir Thomas Hodgkin, em 1832, o linfoma de Hodgkin representa 14% dos casos de linfoma, com maior freqüência no sexo masculino. O achado clínico mais comum é linfonomegalia cervical, que pode ou não estar acompanhada de sintomas constitucionais. O achado histopatológico mais característico é a célula de Sternbeg-Reed. Apresentam-se em duas formas histo-patológicas distintas: Linfoma de Hodgkin clássico (com 4 subcategorias) e linfoma de Hodgkin nodular com predominância de linfócitos, com estadiamento clínico/patológico variando de I a IV. Em trabalho cientifico previamente publicado, envolvendo pacientes portadores de linfoma de Hodgkin do Royal Marsdeu Hospital, Londres, Inglaterra, identificamos como fatores de mau prognóstico: presença de doença volumosa, doença esplênica maciça, doença extra-nodal, sintomas constitucionais, subtipos histológicos celularidade mista ou depleção linfocitária, estádios IIIA2 ou IV, acima de 3 sítios comprometidos pela neoplasia. O regime de drogas utilizado no braço controle do presente estudo, MOPP, foi por longo tempo a quimioterapia padrão para LH, apesar de sua elevada morbidade. Idealizamos um regime alternativo ( VELP ↔ D-CHOP), experimental, que julgamos ser menos tóxico e de eficácia, no mínimo equivalente à do MOPP e conduzimos um estudo clínico prospectivo, randomizado, fase III, em diferentes instituições de Belo Horizonte. O estudo foi iniciado em Maio de 1982 e concluído em Julho de 1994. Neste período, recrutamos 259 pacientes considerados de alto risco por serem portadores de um ou mais fatores de mal prognóstico, conforme previamente descrito. Duzentos e cinqüenta e um pacientes foram considerados avaliáveis e homogeneamente distribuídos entre os dois braços terapêuticos, de acordo com as características e variáveis inicialmente propostas. Baseados nos dados apresentados nas seções de resultados e toxicidades, concluímos que: ● VELP ↔ D-CHOP é superior ao MOPP na indução de RC, com menores taxas de recidiva e mortalidade e finalmente promovendo a cura de pacientes com LH de alto risco. ● Ambos os esquemas são razoavelmente bem tolerados e facilmente administrados em regime ambulatorial. ● MOPP está associado a maior incidência de segundo câncer ( p=0.045). ● Fatores de mau prognóstico para atingir RC: - MOPP: Mediastino volumoso, ≥ 4 sítios de doença volumosa. - VELP↔ D-CHOP: Nenhuma ● Fatores de mau prognóstico afetando S.L.D: - MOPP: Raça não caucasiana, mediastino volumoso, ≥ 4 sítios de doença - VELP↔ D-CHOP: Idade> 40 a, raça não caucasiana mediastino volumoso.

● Fatores de mau prognóstico afetando SG:
– MOPP: estágios III & IV, doença volumosa.
– VELP↔ D-CHOP: raça não caucasiana, doença volumosa.

● Fatores de mau prognósticos afetando S.D.E:
– MOPP: sintomas B, estágios III & IV, doença volumosa.
– VELP↔ D-CHOP: raça não caucasiana, doença volumosa.

● Não há necessidade mandatória para Iaparotomia de estadiamento em pacientes com LH, alto risco.

● VELP↔ D-CHOP +/- radioterapia adjuvante torna-se, doravante, o tratamento de escolha para pacientes portadores de Linfoma de Hodgkin, alto risco.

Tratamento de Linfoma de Hodgkin Avançado (estágios III-IV)

REFERÊNCIAS

1. Hodgkin’s Disease – Historical Timeline in Lymphoma Information Network.
2. DeVita, VT. A selective history of the therapy of Hodgkin’s disease. Br J
Haematol 2003; 122: 718.
3. Tubiana, M. Hodgkin’s disease: historical perspective and clinical
presentation. Baillieres Clin Haematol 1996; 9:503.
4. www.INCA.gov.br
5. www.WHO.int/cancer
6. Lukes, R, Butler, J, Hicks, E. Natural history of Hodgkin’s disease as related to its pathological picture. Cancer 1966; 19:317.
7. Lukes, RJ, Butler, JJ. The pathology and nomenclature of Hodgkin’s disease. Cancer Res 1966; 26:1063
8. Aster, JC, etal. Pathology of Hodgkin lymphoma in www.uptodate.com
9. Harris, NL, Jaffe, ES, Stein, H, et al. A revised European – A revised European – American classification of lymphoid neoplasms: a proposal from the International Lymphoma Study Group. Blood 1994; 84:1361
10. Schmid, C, Pan, L, Diss, T, Isaacson, P. Expression of B – cell antigens
by Hodgkin’s and Reed – Sternberg cells. Am J Pathol 1991; 139:701
11. Carbone, PP, Kaplan, HS, Musshoff, K, et al. report of the committee on
Hodgkin’s Disease staging classification. Cancer Res 1971; 31: 1860.
12. Cho, LC, Levinson, BH, Glatstein, E. To Lap or not to lap. Oncologist
1996; 1:120.
13. Adapted from Carbone, PP, et al, Cancer Res 1971; 31:1860 and Lister,
TA, et al, J Clin Oncol 1989; 7:1630
14. Data from Lister, TA, Crowther, D, Sutcliffe, SB, et al, J Clin Oncol 1989;
7:1630
15. Lister, TA, Crowther, D, Sutcliffe, SB, etal. report of a committee
convened to Discuss the evaluation and staging of patients with
Hodgkin’s disease: cotswolds meeting. J Clin Oncol 1989; 7: 1630.
16. Hasenclever, D, A Prognostic Score for Advanced Hodgkin’s Disease.
NEJM 339:1506-1514.
17. Brizel, DM, Winer, EP, Prosnitz, LR, et al. improved survival in
Advanced. Hodgkin’s disease with the use of combined modality
therapy. Int J
Radiat Oncol Biol Phys 1990; 19:535.
18. Aisenberg, AC. Problems in Hodgkin’s disease management. Blood
1999; 93:761