Óvulo de análogo da prostaglandina e1 para o amadurecimento cervical e indução do parto: uma alternativa visando diminuir o índice de cesarianas – 1998

Manuel Maurício Gonçalves

Resumo do Trabalho Científico apresentado pelo candidato à cadeira nº. 84 da Academia Mineira de Medicina, em 02 de junho de 1998.

Óvulo de análogo da prostaglandina e1 para o
amadurecimento cervical e indução do parto: uma alternativa visando diminuir o índice de cesarianas.

RESUMO
A indução do parto realizada quando a cérvix não está madura é associado com uma alta incidência de trabalho de parto prolongado, parto instrumental e cesariana. Vários agentes têm sido usados para amadurecer a cérvix uterina, entre eles as prostaglandinas e seus análogos, o que tem mostrado bons resultados.
O objetivo deste estudo é avaliar eficácia e segurança do uso do análogo da prostaglandina E1 – (PGE1) Misoprostol para amadurecimento cervical e indução do parto em gestações a termo.
Estudamos 51 pacientes no período de maio de 1996 a julho de 1997 com indicações clinicas e/ou obstétricas para a indução do parto, utilizando óvulos a base de glicerina, contendo ou não Misoprostol 40 microgramas, de acordo com o grupo placebo ou o grupo da droga após avaliação do colo uterino usando o índice de Bishop. O estudo trata-se de uma observação clínica comparativa, randomizado e duplo cego.
Entre as 51 pacientes estudadas, 32 delas receberam Misoprostol e 19 receberam placebo. No grupo Misoprostol observamos 87,5% de eficácia e no grupo placebo 21,1%. A via de parto no grupo Misoprostol foi 75% de parto vaginal e 25% parto cesáreo; no grupo placebo ocorreu 32% de parto vaginal e 68% parto cesáreo. O Apgar neonatal foi semelhante em ambos os grupos.
Concluímos que o Misoprostol se apresentou extremamente eficaz e seguro no amadurecimento cervical e indução do parto, surgindo como nova opção em obstetrícia em gestações de alto risco à termo e cérvix imaturo, com necessidade de resolução do parto à curto prazo.

INTRODUÇÃO
A cérvix uterina altera-se consideravelmente no final da gestação, tornando-se nas últimas semanas mais amoleicida, edemaciada, elástica e conseqüentemente mais distensível. Este processo natural é denominado amadurecimento cervical, sendo parte integrante e fundamental das alterações que precedem o trabalho de parto (CHWALISK et al, 1994). A indução do parto, seja mecânica ou farmacológica torna-se freqüentemente prolongada e complicada quando a cérvix é considerada não favorável ou imatura (LEPPERT, 1995).
O amadurecimento cervical é um processo bioquímico complexo ainda não totalmente esclarecido, envolvendo enzimas degradativas e alterações na síntese da matriz extracelular e glicoproteínas (CHWALISK et al. 1994; BUSER, et al, 1997).
O estroma cervical é constituído predominantemente de tecido conjuntivo – colágeno tipo I e III, glicosaminogliconas (dermatan sulfato, heparan sulfato, ácido hialurônico) – e água, contendo apenas 10 a 15% da musculatura lisa (LEPPERT, 1995).
Ao final da gestação a estrutura cervical é alterada a partir de dois eventos paralelos. Inicialmente ocorre aumento da concentração de ácido hialurônico e água. Concomitantemente há diminuição de dermatan sulfato levando a ruptura das ligações entre fibrilas colágenas, ruptura do colágeno e redirecionamento das fibras. Em resumo ocorre uma reorganização da matriz extracelular tornando a cérvix amolecida, e distensível (HUSZAR & NAFTOLIN, 1985; LEPPERT, 1995; WINKER et al 1997).
As prostaglandinas exercem um papel fundamental neste processo, embora os mecanismos exatos da sua ação não sejam plenamente conhecidos. Sabe-se que a protaglandina F2 (PGF2) tem a capacidade de promover a elevação dos níveis de ácido hialurônico e que a prostaglandina E2 (PGE2) promove degradação enzimática do colágeno (LEPPERT, 1995).
Em relação ao trabalho de parto, apesar de recentes avanços, ainda permanecem obscuros os mecanismos que promovem seu inicio e manutenção. Existem hoje evidências persuasivas de que a síntese da prostaglandina no miométrio estaria envolvida obrigatoriamente na gênese do trabalho de parto. Os níveis de prostaglandinas e seus metabólitos elevam-se consideravelmente no início do trabalho de parto e também à medida que este evolui. Inicialmente elevam-se os níveis de PGE2 e secundariamente os níveis de PGF2. (CUNNINGHAM et al, 1993). De acordo com WINDLER et al (1997), as prostaglandinas são essenciais na dilatação da cérvix, pois esta depende do efeito catabólico de enzimas (colagenases e proteinases) derivados principalmente de leucócitos polimorfonucleares, que acumulam nos vasos cervicais antes do parto e invadem o estroma (reação inflamatória).
Clinica e experimentalmente tem-se demosntrado a eficácia da PGF2 (KARIM et al, 1969), PGE2 sintética (RAYBURN, 1988) e PGE1 sintética (MARGULIES, 1992) no amadurecimento cervical e na indução do trabalho de parto, provando serem estas substâncias agentes farmacológicos promissores em obstetrícia.
O objetivo do nosso estudo é avaliar a eficácia e segurança da aplicação intravaginal de Misoprostol para amadurecimento cervical e indução do parto em gravidez a termo quando comparado com placebo.
A justificativa do estudo é a de considerarmos a indução do trabalho de parto um procedimento de grande valor em obstetrícia, pois nos permite resolver a gestação sempre que haja risco materno ou fetal, possibilitando o parto por via vaginal e diminuindo nossas crescentes taxas de operação cesariana.
Foram incluídos no estudo gestantes com indicações clínicas ou obstétricas para indução do parto. Consideramos como indicação as seguintes situações:

a) Doença hipertensiva especifica da gravidez (DHEG)
b) Hipertensão arterial crônica
c) Diabetes mellitus
d) Diabetes gestacional
e) Retardo de crescimento intra-uterino
f) Gestação prolongada (pós-datismo)
g) Isoimunização materno-fetal pelo fator Rh

Também determinamos critérios de inclusão e exclusão conforme características próprias maternas ou da gestação.

Foram considerados critérios de inclusão:
a) Indicação clínica ou obstétrica para indução;
b) Gravidez única com idade gestacional  37 sendo calculada pela data da última menstruação confiável ou exame ultrassonográfico de 1º ou 2º trimestre;
c) Apresentação fetal cefálica;
d) Membrans íntegras
e) Índice BISHOP  6
f) Cardiotocografia basal reativa e/ou perfil biofísico fetal  8
g) Consentimento da paciente

Foram considerados critérios de exclusão:
a) história prévia de cesariana ou cirurgia uterina;
b) presença de sofrimento fetal crônico severo – oligohidrâmnio acentuado (“bolsão” de líquido amniótico  2 cm);
c) presença de hemorragia genital;
d) presença de infecção genital ativa;
e) história clínica de asma, cardiopatia ou glaucoma;
f) presença de febre;
g) história de alergia ao Misoprostol ou outras prostaglandinas;
h) Uso recente de ant-inflamatórios não esteróides (6 horas antes);
As gestantes selecionadas são então protocoladas conforme a padronização prévia Inicialmente tomam-se determinados dados demográficos de cada paciente, anotando-se:
 Nome
 Registro na instituição
 Idade materna
 Paridade
 Idade gestacional
Após a coleta de dados era feita a avaliação do bem-estar fetal através de cardiotocografia basal e/ou ultra-sonografia, seguida de avaliação dos dados vitais maternos (pulso, pressão arterial, temperatura e freqüência respiratória).
As pacientes selecionadas eram então alocadas ou no grupo da droga, ou no grupo placebo, através de sorteio aleatório. Por ser estudo duplo cego, não se conhecia em qual grupo se utilizava a medicação ou placebo. Posteriormente, o grupo da droga foi denominado Grupo Caso; e o grupo placebo, Grupo Controle.
A paciente era posicionada em situação de litotomia dorsal, sendo realizado o toque bidigital para avaliação da cérvix e determinação do índice de BISHOP inicial.
A primeira aplicação era feita a nível ambulatorial, com óvulo intravaginal, de acordo com o grupo sorteado; ressaltando que, por ser estudo duplo cego não se conhecia qual o grupo da droga ou placebo. A paciente inicialmente inserida em um grupo, permaneceria nele até se completar todas as doses.

1 – Grupo caso  óvulo40g – amadurecimento (1 dose)
 24 horas após óvulo 40g 4/4 horas (máx. 5 doses)
2 – Grupo controle  óvulo glicerina – amadurecimento
(1 dose)
 24 horas após óvulo glicerina 4/4 horas (máx.5 doses)
Após a 1a aplicação a paciente era mantida em repouso, em decúbito lateral esquerdo por 1 hora, e então liberada ao domicílio após reavaliação dos dados vitais e do bem-estar fetal através dos batimentos cárdio-fetais por sonar Doppler.
Todas as pacientes deveriam ser reexaminadas num período de 24 horas, no qual se realizava uma nova avaliação da cérvix. A paciente então, era internada e submetida a indução do trabalho de parto com óvulos 4/4 horas, com um máximo de 5 doses, perfazendo um total absoluto de 6 doses. As pacientes seguiam o grupo em que foram protocoladas inicialmente.
A aplicação de óvulos era suspensa logo que a paciente iniciasse o trabalho de parto, com um mínimo de 3 contrações de 25 segundos em 10 minutos; ou ocorresse amniorrexe espontânea das membransa; ou qualquer sinal de prejuízo ao bem-estar materno e fetal.
Para avaliar a eficácia e segurança do uso do óvulo foram definidos os seguintes parâmetros:
 Alteração índice de BISHOP ( 6 ), em uso do óvulo;
 Ocorrência de trabalho de parto, em uso do óvulo;
 Via de parto;
 Indicação de cesariana;
 Efeitos colaterais maternos e fetais;
 Índice de Apgar do recém-nascido.

RESULTADOS
No período compreendido entre maio de 1996 e maio de 1997 nós estudamos 51 gestantes a termo com indicações clínicas e/ou obstétricas para indução do parto, e que preenchiam os critérios de inclusão e exclusão previamente estabelecidos. Duas gestantes inicialmente selecionadas foram excluídas devido a não obediência dos critérios para administração do óvulo.
É importante ressaltar que as duas pacientes com indicação eletiva foram alocadas devido a:

 Paciente 1, esquizofrênica, internada neste hospital, tendo sido indicada à indução por tentativa de suicídio.
 Paciente 2, gestação à termo com feto anencéfalo.
Os dados demográficos demonstram que os grupos são homogêneos quanto a idade materna, idade gestacional e paridade.
Os resultados foram considerados positivos, quando a gestante apresentou BISHOP  6 e ou iniciou o trabalho de parto com o uso dos óvulos.
Observa-se que das 28 pacientes que apresentaram resultados positivos no grupo caso, 27 iniciaram o trabalho de parto e 22 apresentaram BISHOP > 6 com o uso dos óvulos.
No Grupo Controle, das 4 pacientes que apresentam resultados positivos, 4 iniciaram o trabalho de parto e 3 apresentaram BISHOP > 6 com o uso dos óvulos.
Em relação à via de parto, no Grupo Caso encontramos 75% de parto vaginal e 25% de parto cesáreo e no Grupo Controle a relação foi praticamente inversa 31,6% de parto vaginal e 68,4% de parto cesáreo. Com isso observa-se que a medicação foi extremamente eficiente na diminuição do índice de cesarianas, naquelas pacientes que necessitam de interrupção da gravidez a curto prazo, que apresentam cérvix imatura e que a permanência fetal intra-útero pode acarretar em prejuízo materno e fetal.
As indicações para cesárea evidenciam que a maior indicação para cesárea no Grupo Controle foi cérvix em condições desfavoráveis ao ocitócico. No Grupo Caso a indicação mais freqüente foi de falha na indução com Misoprostol e ocitócico em apenas 4 casos.
Os efeitos colaterais encontrados foram mínimos; sendo que no Grupo observamos: um caso de diarréia e vômitos (3,1%) e dois casos de Taquissistolia (603%), cujo o Apgar dos recém- nascidos foi de 9 no 1º minuto e 10 no 5º minuto em ambos recém-nascidos (RNs).
No Grupo Controle ocorreu apenas um caso de taquissistolia (5,3%), cujo o Apgar do RN foi de 9 no 1º minuto e 10 no 5º minuto.
Em relação ao Apgar dos recém-nascidos (Tabela 6), no Grupo Caso 90,6% dos RNs abtiveram Apgar 1º minuto> 7 e 93,8% Apgar 5º minuto> 7. Já no Grupo Controle 94,7% dos RNs obtiveram Apgar 1º minuto> 7 e 100% Apgar 5º minuto> 7.

DISCUSSÃO DOS RESULTADOS
Observamos que o Misoprostol na dosagem 40g foi extremamente eficiente no amadurecimento cervical e indução do parto, tendo sido encontrado 87,5% eficácia contra apenas 21,1% eficácia do placebo.
O índice de cesariana foi 25% no Grupo do Misoprostol e 68% no Grupo Placebo, o que aponta o Misoprostol como alternativa para pacientes com gestação a termo, de alto risco, cérvix imatura, com necessidade de resolução do parto a curto prazo, pois a permanência do feto intra-útero pode acarretar em prejuízo materno e fetal.
Nossas observações acerca de baixas dosagens de Misoprostol vão de encontro a literatura, demonstrando baixa incidência de efeitos adversos materno-fetais. Observamos um caso de taquissistolia no Grupo Controle e dois casos no Grupo Caso sem repercussão fetal; e um caso de diarréia e vômitos no Grupo Caso sem maiores complicações.

CONCLUSÃO
O análogo PGE 1 – Misoprostol, em nossa experiência se mostrou extremamente eficaz no amadurecimento cervical e indução do parto quando comparado ao placebo.
Apresentou boa margem de segurança, com efeitos colaterais maternos e fetais raros sem maiores complicações.

Sendo assim, o Misoprostol surge como nova opção em obstetrícia para amadurecimento cervical e indução do parto, principalmente em gestações à termo de alto risco, cérvix imatura e necessidade de resolução do parto à curto prazo.