TERAPIA DE REPOSIÇÃO HORMONAL APÓS CANCER DE PRÓSTATA: MUDANÇA DE UM PARADIGMA ?
Luiz Otavio Torres
Monografia apresentada à Academia Mineira de Medicina
Maio/2012
Historicamente a reposição de testosterona (T) em homens que tiveram câncer de próstata (CaP) tem sido contraindicada, desde que em 1941, Huggins e Hodges (1) demonstraram que a administração de testosterona diária aumentou a fosfatase ácida em apenas 2 homens com câncer de próstata ! Além da pequena casuística, 1 destes pacientes já havia sido previamente submetido à castração, antes de receber o hormônio. Essa contraindicação atualmente é alvo de estudos já que parece não haver uma base científica sólida a favor dela.
Dados recentes vem demonstrando que níveis séricos baixos de testosterona podem estar associados com maior incidência de câncer de próstata. Morgentaler e Rhoden (2) encontraram uma incidência de câncer de próstata em 21% nos homens com níveis de testosterona de 250 ng/dL ou menos, comparado com 12% nos homens com T maior do que 250 ng/dL. Já Hoffman e colaboradores (3) demonstraram que homens com baixos níveis de testosterona (menor que 300 ng/dL) tinham 47% de chance de ter câncer da próstata em biópsias guiadas por Ultrasom Transretal, comparados com apenas 28% dos homens com níveis séricos de testosterona normais (p=0,018).
Yamamoto e colaboradores (4) avaliaram 272 homens submetidos a prostatectomia radical para tratamento do câncer de próstata e correlacionaram o nível sérico de testosterona pré cirurgia com o risco de recorrência do PSA (antígeno prostático específico). Depois de 5 anos, o índice de sobrevivência com ausência de recorrência do PSA dos pacientes com testosterona sérica baixa pré operatória era muito pior do que o dos homens com testosterona sérica em níveis normais (67,8% X 84,9% respectivamente; p=0,035). Esses autores concluíram que o nível sérico de testosterona pré operatório é um preditor independente e significante da recorrência do PSA após a prostatectomia radical em homens com câncer de próstata clinicamente localizado. Esses achados mostram que baixos níveis de testosterona podem não ter um efeito protetor contra o desenvolvimento do câncer da próstata.
Há várias outras evidências de que níveis normais de testosterona não aumentam o risco de câncer de próstata. Estudos mostraram não haver um aumento significativo do PSA após a Terapia de Reposição Hormonal (TRH) (5-7) assim como não haver crescimento significativo do tamanho da próstata (7,8)
Dados sugerem que a TRH é um tratamento seguro para homens com alto risco para o desenvolvimento de CaP. A presença de neoplasia intraepitelial prostática de alto grau (HGPIN) é considerada por muitos como uma lesão precursora para o desenvolvimento do câncer de próstata em alguns homens. Rhoden e Morgentaler (9) trataram com TRH 55 homens com HPB (hipertrofia prostática benigna) e 20 homens portadores de HGPIN. Esses pacientes foram seguidos por 1 ano em TRH e não houve aumento do PSA em nenhum dos grupos. Houve aumento significativo da testosterona sérica em ambos os grupos. Foi feito o diagnóstico de apenas 1 homem com CaP no grupo com HGPIN. Os autores concluíram que homens com neoplasia intraepitelial prostática (PIN) não tem risco maior de desenvolverem câncer de próstata do que homens sem PIN após 1 ano de Terapia de Reposição Hormonal.
Foi demonstrado também que o câncer de próstata exerce um efeito inibitório na síntese da testosterona e que após a prostatectomia radical pode haver um aumento significativo nos níveis séricos de testosterona (10).
Shabsigh e colaboradores conduziram uma revisão sistemática da literatura (11) avaliando o risco de câncer de próstata em homens submetidos a TRH. Eles encontraram 11 estudos randomizados controlados com placebo, 29 estudos não controlados com placebo em homens sem história de câncer de próstata e 4 estudos em homens com hipogonadismo e câncer de próstata. Avaliando os estudos que observaram os critérios de inclusão, nenhum deles demonstrou que a Terapia de Reposição Hormonal aumentou o risco de câncer de próstata ou aumentou o escore de Gleason dos tumores previamente diagnosticados.
Calof e colaboradores (12) realizaram uma metanálise de 19 estudos controlados com placebo em Terapia de Reposição Hormonal em homens com hipogonadismo e não encontraram maior risco de câncer de próstata em homens tratados com testosterona quando comparados ao grupo tratado com placebo.
Roddam e colaboradores (13) estudaram os hormônios sexuais e o risco de desenvolvimento de câncer de próstata em 3.886 homens com câncer de próstata e em mais de 6.438 homens sem câncer de próstata servindo como controle com ajuste para a idade. Não foi encontrada nenhuma relação entre o risco de se desenvolver câncer de próstata e as concentrações séricas de testosterona, testosterona livre e DHT (dihidrotestosterona).
A teoria de Saturação da Próstata (14) nos dá uma explicação porque quando aumentamos os níveis séricos de testosterona não há um aumento significativo do PSA e do tamanho da próstata. É sabido que os receptores androgênicos tem uma capacidade limitada para se ligar aos androgênios. Essa teoria mostra que os níveis de PSA e o crescimento do tecido prostático são sensíveis aos níveis séricos de testosterona apenas quando estes níveis estão baixos. Quando a concentração sérica de testosterona se eleva, os receptores dos androgênios dentro da próstata ficam saturados, “ocupados” e neste ponto os níveis de PSA e crescimento da próstata não ficam mais sensíveis a alterações nos níveis séricos da testosterona.
Ao contrário da mulher, onde há uma parada na produção de estrógenos, no homem há uma diminuição da produção da testosterona – ao redor de 1 a 2% por década de vida – e não uma parada de sua produção. O hipogonadismo está associado com diminuição de libido, disfunção erétil, diminuição da massa muscular, aumento do depósito de gordura, diminuição na capacidade de concentração, depressão e diminuição na densidade mineral óssea (15-17). Estima-se que 39% dos homens entre 45 e 85 anos de idade tenham níveis séricos de testosterona baixos (18). Como sabemos que a incidência de câncer de próstata aumenta com a idade, é fácil concluir que muitos dos homens com CaP terão hipogonadismo e sofrerão com seus sintomas. A Terapia de Reposição Hormonal é efetiva em tratar o hipogonadismo e seus sintomas. Seus benefícios incluem melhora na função sexual, massa muscular e resistência física, distribuição da gordura, densidade óssea, depressão, cognição e humor (16,17, 19,20).
Como visto anteriornente, não há na literatura até o momento, suporte científico para que o uso de testosterona esteja contraindicado em homens tratados para o câncer próstata embora esta afirmativa conste em todos os livros que abordam este tema. Sabemos também que a qualidade de vida dos homens com hipogonadismo piora muito e que os sintomas são na maioria das vezes revertidos com a Terapia de Reposição Hormonal.
Há 1 ano e meio começamos a oferecer aos nossos pacientes com hipogonadismo clínico e sintomático e que foram por nós submetidos a prostatectomia radical como tratamento de câncer de próstata localizado, a Terapia de Reposição Hormonal. Estamos hoje com 9 pacientes nessas condições e descreveremos a seguir nossa experiência até o momento, com este tratamento nesta situação. Esses dados ainda não foram publicados. Os dados na literatura sobre TRH em homens com câncer de próstata são muito pouco frequentes, esparsos e isolados. Com o objetivo de estabelecermos a segurança deste tipo de tratamento, além dos nossos próprios dados, colocamos junto neste trabalho – também ainda não publicado – tudo o que foi encontrado no PubMed à respeito do tema, assim como uma investigação de abstracts publicados nos principais congressos de Urologia e Medicina Sexual nos últimos 2 anos.
Nossa Experiência
Nove pacientes foram submetidos a prostatectomia radical com preservação do feixe vásculo nervoso bilateral, para um câncer de próstata localizado. A idade dos pacientes no início da TRH variou de 58 a 75 anos de idade. O PSA (Antígeno Prostático Específico) quando da biópsia diagnóstica variou de 3,0 a 7,2 ng/dL. No anátomo patológico, 7 pacientes tiveram o escore de Gleason 3 + 3 e 2 pacientes score 3 + 4. O PSA em todos os pacientes após cirurgia foi indetectável (< 0,01 ng/dL). Todos os pacientes estavam bastante sintomáticos do ponto de vista do hipogonadismo e a testosterona prévia à Terapia de Reposição Hormonal variou de 150 a 230 ng/dL. Todos os homens foram orientados sobre os potenciais riscos da TRH, assinaram um consentimento esclarecido e decidiram iniciar a Terapia. O tratamento foi realizado se utilizando testosterona injetável de longa ação, uma ampola intramuscular profunda a cada 3 meses. O tempo após a cirurgia e o inicio da TRH variou de 8 a 50 meses. O seguimento destes pacientes varia de 3 a 18 meses. O PSA no último seguimento de cada um deles, não demonstrou nenhuma variação desde o início da TRH ( < 0,01 ng/dL) (Tabela I) Tabela I – Pacientes pós prostatectomia radical em TRH: nossa experiência Paciente Idade PSA antes (ng/dL) Gleason PSA após (ng/dL) Testost. Antes (ng/dL) Tempo Início TRH (m) Segui – Mento (m) PSA Após TRH MAF 58 3,0 3 + 3 < 0,01 208 28 12 < 0,01 PD 65 4,3 3 + 4 < 0,03 150 50 16 < 0,03 LCN 75 3,9 3 + 3 < 0,01 186 16 6 < 0,01 CHB 72 7,2 3 + 3 < 0,01 212 18 10 < 0,01 JLF 68 6,6 3 + 3 < 0,01 230 36 18 < 0,01 JPB 70 4,8 3 + 3 < 0,01 193 20 6 < 0,01 PHR 70 6,5 3 + 3 < 0,01 209 8 10 < 0,01 AM 73 4,2 3 + 4 < 0,01 175 40 3 < 0,01 JS 72 3,5 3 + 3 < 0,01 198 31 14 < 0,01 Esses nossos dados – apesar de pequeno número e de seguimento ainda curto – nos sugerem que a Terapia de Reposição Hormonal com testosterona parece ser segura mesmo em homens submetidos a tratamento cirúrgico do câncer de próstata localizado. Além dos nossos 9 pacientes acima descritos, identificamos publicados na literatura mais 179 homens que realizaram a prostatectomia radical para tratamento do câncer de próstata e que foram submetidos posteriormente a Terapia de Reposição Hormonal com testosterona (21-26). Corroborando nossos achados, num seguimento que varia de 1 a 132 meses, houve aumento do PSA em apenas 1 paciente, com anátomo-patológico que mostrava um Gleason 4 + 4, 12 meses após a TRH com testosterona gel (Tabela II). Tabela II – TRH após Prostatectomia Radical Autor n Seguimento (meses) PSA antes da TRH (ng/dL) PSA depois da TRH (ng/dL) Kaufman 2004 21 7 24-132 < 0,1 < 0,1 Agarwal 2005 22 10 9-19 < 0,1 < 0,1 Mulhall 2008 23 22 8-40 < 0,1 < 0,1* Carrion 2008 24 14 12 (média) 0,1 0,1 Khera 2009 25 57 1-99 0,005 0,005 Sommer 2010 26 69 6-72 < 0,01 < 0,01 Torres 2012 9 3-18 < 0,01 < 0,01 Total 188 *Em 1 paciente o PSA aumentou Outras Modalidades de Tratamento de Cancer de Próstata e Terapia de Reposição Hormonal A TRH vem sendo oferecida, não apenas para homens tratados para o câncer de próstata com a prostatectomia radical, mas também após outras modalidades de tratamento. Radioterapia A radioterapia é uma opção de tratamento para muitos pacientes com câncer de próstata. No entanto, como o tumor não é retirado, teoricamente este tipo de tratamento teria um menor efeito curativo quando comparado com a prostatectomia radical. Além disso, pelo fato de não haver material para ser avaliado do ponto de vista anátomo-patológico pós cirúrgico, pode haver um sub ou super estadiamento do tumor à biópsia, podendo nos levar a uma avaliação errônea do prognóstico do tumor. Na literatura encontramos o relato de 11 homens portadores de câncer de próstata, com hipogonadismo sintomático posterior à radioterapia e tratados com terapia de reposição hormonal (24,27). Desses, houve um aumento transitório do PSA em apenas 1 paciente, que mesmo sem interrupção da TRH, retornou aos níveis de normalidade (tabela III). Tabela III – TRH após Radioterapia Autor n Seguimento (meses) PSA antes da TRH(ng/dL) PSA depois da TRH(ng/dL) Carrion 2008 24 6 9 0,15 0,1 Morales 2008 27 5 6-27 0,1-0,97 < 0,1 – 1,08* Total 11 *Em 1 paciente aumento transitório do PSA Braquiterapia A braquiterapia promove uma irradiação do tecido prostático, mas ao invés de uma irradiação externa como na radioterapia convencional, esta se dá através da inserção de sementes radioativas dentro da próstata. Na literatura encontramos 31 pacientes submetidos a braquiterapia por cancer de próstata e depois tratados com TRH devido a hipogonadismo sintomático(28). Em nenhum deles houve aumento do PSA após este tratamento (Tabela IV). Tabela IV – TRH após Braquiterapia Autor n Seguimento (meses) PSA antes da TRH(ng/dL) PSA depois da TRH(ng/dL) Sarosdy 28 31 18-108 NI* 100% < 1,0 98% < 0,5 74% < 0,1 *NI=Não Informado Orquiectomia A orquiectomia é um tratamento realizado nos casos de câncer de próstata avançado – onde nem a cirurgia nem as formas de radioterapia estão indicadas – ou na recorrência do tumor após a realização destes tratamentos. Até pouco tempo atrás poderia ser considerada uma heresia realizar a TRH em homens com câncer de próstata avançado tratados com ablação hormonal, neste estudo, cirúrgica. Identificamos na literatura 5 pacientes nesta condição (29). Os autores definiram arbitrariamente o valor de PSA < 12 para se oferecer a TRH para homens com testosterona sérica baixa e sintomas severos de hipogonadismo. Todos estes homens tinham diminuição acentuada da qualidade de vida. Foi observado que, mesmo após um seguimento de 30 meses de TRH, não houve aumento significativo do PSA nem recorrência do tumor (Tabela V) Tabela V – TRH após Orquiectomia Autor n Seguimento (meses) PSA antes da TRH(ng/dL) PSA depois da TRH(ng/dL) Netto 2006 29 5 18-30 2,0-7,4 4,5-8,4 Tratamentos Múltiplos Brawer (30) publicou o seguimento de um paciente que foi submetido a prostatectomia radical (Gleason 4 + 4) e que evoluiu com recorrência laboratorial da doença (aumento do PSA). Ele foi então tratado com ablação hormonal através do uso da Goserelina (análogo LH-RH) e radioterapia. Este paciente apresentou testosterona sérica baixa, e quadro de sintomatologia severa de hipogonadismo. 16 meses após o uso da Goserelina foi iniciada então a TRH. Num seguimento de 14 meses após o início da testosterona o PSA se manteve indetectável. Tabela VI – TRH após múltiplos tratamentos para CaP Autor n Seguimento (meses) PSA antes da TRH(ng/dL) PSA depois da TRH(ng/dL) Brawer 2004 30 1 14 indetectável indetectável TRH em homens com câncer de próstata não tratada Morgentaler (31) em 2011, publicou uma série de 13 homens com diagnóstico de câncer de próstata que optaram pela chamada “active surveillance” (“seguimento ativo”) que consiste em não se realizar nenhum tratamento para o câncer da próstata e apenas acompanhar sua evolução. Todos esses homens eram portadores de hipogonadismo sintomático. Em 6 pacientes o diagnóstico do câncer foi feito após o início da TRH e todos decidiram continuar com a TRH. Nos outros 7 o diagnóstico do câncer de próstata foi feito antes de se iniciar a TRH. Não houve aumento significativo do PSA mesmo num seguimento de 34 meses (seguimento médio de 18 meses) (Tabela VII). 6 pacientes fizeram biópsias de controle: em 2 deles não se encontrou mais o câncer na próstata. Em 2 deles também não se encontrou mais o câncer de próstata mas apenas lesão intraepitelial de alto grau (HGPIN). Em 1 deles o Gleason passou de 6 para 7 e o paciente optou pela realização da prostatectomia radical. Em 1 paciente o Gleason passou de 6 para 7 mas em 2 outras biópsias consecutivas o Gleason foi de 6 e o paciente permaneceu em TRH. Tabela VII – TRH em homens com CaP sem tratamento Autor n Seguimento (meses) PSA antes da TRH(ng/dL) PSA depois da TRH(ng/dL) Morgentaler 2011 31 13 3-34 0,6-15,5 0,9-9,2 Quando colocamos numa mesma tabela todos os dados já publicados em conjunto com a nossa casuística ainda não publicada, encontramos então 249 homens com câncer de próstata submetidos a diversos tipos de tratamentos para o CaP e homens com CaP sem tratamento, que foram submetidos à Terapia de Reposição Hormonal. Destes 249 homens, num seguimento que vai de 1 a 132 meses, houve o aumento do PSA em apenas 1 paciente (0,4%) (Tabela VIII). Tabela VIII – Aumento do PSA em homens com CaP e TRH Tipo de tratamento Para o CaP n Seguimento (meses) Aumento no PSA Prostatectomia Radical 188 3-132 1 Radioterapia 31 18-38 0 Braquiterapia 11 6-27 0 Orquiectomia 5 18-30 1 – 0 Tratamentos Múltiplos 1 14 0 Sem tratamento 13 3-34 0 Total 249 3-132 1 Conclusão Estudos recentes já publicados, assim como nossa casuística pessoal – ainda não publicada e aqui apresentada – nos sugerem que a Terapia de Reposição Hormonal parece ser segura, mesmo em homens com câncer de próstata tratados pelas mais variadas formas de tratamento. No entanto, alguns critérios tem ainda que ser estabelecidos. Em quais pacientes com câncer de próstata este tratamento estaria indicado ? Pode ser utilizada mesmo em pacientes com Gleason alto no anátomo-patológico ? Após quanto tempo após o tratamento do CaP ? Com qual PSA podemos começar a TRH ? Como se fazer o controle do Ca: com biópsias regulares ? Apenas com o PSA ? Estas e outras perguntas carecem ainda de respostas com evidências plenas as quais serão obtidas apenas com a realização de estudos randomizados controlados com placebo, em uma amostragem grande de pacientes. Dados recentes nos mostram – apesar de uma casuística muito pequena que não nos permite conclusões definitivas – que mesmo em homens com câncer de próstata não tratados a Terapia de Reposição Hormonal poderia ser realizada, mudando talvez um paradigma de mais de 70 anos de existência. REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS Huggins C, Hodges CV. Studies on prostate câncer. The effect of castration, of estrogen and androgen injection on serum phosphatase in metastatic carcinoma of the prostate. Cancer Res 1941;293-7. Morgentaler A, Rhoden EL. Prevalence of prostate câncer among hypogonadal men with prostate spefic antigen levels of 4,0 ng/mL or less. Urology 2006;68:1263 Hoffman MA, De Wilf WC, Morgentaler A. Is low serum free testosterone a marker for high grade prostate câncer ? 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