(31) 3273.3287 contato@acadmed.org.br

Textos e trabalhos

ENVELHECER COM SAÚDE

Acadêmico Ênio Cardillo         

Nutrição é uma ciência, baseada na química, que trata de processos químicos e fisiológicos relacionados com a transformação de nutrimentos em constituintes do organismo. A nutrição é um fator ambiental de grande influência sobre a habilidade de os seres vivos atingirem seu potencial genético pleno para crescimento, reprodução, saúde, longevidade e respostas a estímulos. Por isso mesmo, está associada com diversos estados patológicos.

Embora muito interligadas, nutrição e alimentação são processos distintos. Alimentação é um fenômeno voluntário e consciente pelo qual o indivíduo obtém produtos para seu consumo. A nutrição, por outro lado, é involuntária e inconsciente, abrangendo uma série de eventos que se realizam independentemente da vontade do indivíduo. Assim, alimentação é a ação de receber alimentos, enquanto que a nutrição propriamente dita abrange a digestão, a absorção, a utilização das substâncias nutrientes e a excreção dos dejetos.

A nutrição, para todos os seres vivos, cumpre duas finalidades principais: fornecimento de energia e suprimento de substâncias essenciais ao organismo. Acrescente-se o prazer, função importante do alimento.

PROGRAMAÇÃO

No momento da concepção, o indivíduo adquire uma carga genética que determinará diversas características suas, tais como cor dos olhos, estatura máxima, compleição física, predisposição a doenças, etc. Suponhamos que o indivíduo tenha o gene para o diabetes tipo 2. Este diabetes pode manifestar-se aos 25 anos ou aos 85 anos de idade. A manifestação da doença precoce ou tardiamente dependerá do estilo de vida da pessoa. Assim, se existe diabetes em uma família, este indivíduo deverá entrar em um esquema de exercício físico desde a infância, deve manter o peso ideal, não deve fumar, se beber, deve fazê-lo com moderação, deve ter uma alimentação equilibrada, entre outros parâmetros que serão tratados mais adiante. Estima-se que 90% dos casos de diabetes tipo 2 podem ser evitados pelo estilo de vida. O estilo de vida inclui alimentação adequada, manutenção do peso corporal ideal, prática regular de atividade física, abstenção do tabaco e do excesso de álcool. A programação inclui a vida intra-uterina. Sabe-se que crianças com baixo peso ao nascimento têm maior tendência a: hipertensão, diabetes, infarto coronariano, quando comparadas com crianças que nascem com peso normal ou acima do normal. Portanto, a programação abrange a vida ontrauterina.

ALIMENTAÇÃO

O aporte energético deve ser adequado para cada indivíduo em relação a: idade, sexo, momento fisiológico (gestação, aleitamento), tipo de trabalho (pesado, leve, sedentário), estação do ano, clima, constituição orgânica e hormonal, etc. Os nutrimentos devem estar em proporções adequadas para se evitarem deficiências ou excessos. Não se deve abrir mão do prazer que o alimento confere. Para isso, devem-se usar os condimentos necessários.

Neste texto, tratar-se-á dos componentes da dieta e de doenças provocadas por transtornos alimentares, ou seja, o efeito patológico da carência ou do excesso de nutrientes.

COMPONENTES DA DIETA

Os alimentos fornecem ao organismo nove componentes: energia, proteínas, lípides, carboidratos, vitaminas, sais minerais, fibras e água. Proteínas, lípides e carboidratos constituem os chamados macronutrimentos, por entrarem na dieta em quantidades maiores; representam as fontes principais de energia. Vitaminas e minerais constituem os micronutrmientos, por serem necessários em pequenas quantidades. Fibras fornecem pouca energia mas exercem funções importantes no organismo.

Os nutrimentos têm funções múltiplas. Contribuem para o aumento da concentração de substâncias específicas, fornecem a energia necessária para as funções vitais e são precursores de substâncias reguladoras indispensáveis que asseguram a normalidade dos processos fisiológicos. A água, em virtude de suas múltiplas funções, desempenha papel de importância relevante. Sua falta provoca o óbito mais rapidamente de que a carência de qualquer um dos demais nutrientes.

RECOMENDAÇÕES DIETÉTICAS

Há que se distinguirem necessidade e recomendação. Necessidade representa a quantidade mínima para manutenção da saúde, enquanto recomendação pressupõe uma margem de segurança para preencher as demandas decorrentes de adaptações fisiológicas ou variações individuais.

DOENÇA E SAÚDE

Em 1989, o National Research Council dos Estados Unidos emitiu um documento contendo as recomendações dietéticas de modo que os requisitos mencionados acima sejam satisfeitos. Estas recomendações, com modificações menores, foram adotadas por autoridades em nutrição em todo o mundo. Ei-las:

  1. Reduzir a ingestão total de gordura para 30% ou menos das calorias totais. Reduzir a ingestão de gordura saturada a menos de 10% das calorias totais. A ingestão diária de colesterol deve estar abaixo de 300 mg.
  1. Manter a ingestão de proteínas em níveis moderados.
  1. Diariamente, ingerir sete ou mais porções de uma combinação de hortaliças e frutas, especialmente vegetais amarelos e verdes e frutas cítricas. Privilegiar pães, cereais integrais e leguminosas como fonte de carboidratos em vez de carboidratos simples como açúcar, mel, e alimentos adoçados com frutose.
  1. Balancear a ingestão de alimentos e a atividade física de modo a manter o peso corporal ideal.
  1. O consumo de álcool não é recomendado. Para os que consomem bebidas alcoólicas, deve-se limitar o consumo ao equivalente a cerca de 30 gramas de álcool puro por dia.
  1. O consumo diário de sal de cozinha não deve ultrapassar 6 gramas.
  1. Manter a ingestão adequada de cálcio.
  2. Evitar a ingestão de suplementos dietéticos além dos níveis recomendados.
  1. Manter uma ingestão adequada de fluoreto, particularmente na época de desenvolvimento dos dentes e na puberdade.

As recomendações enumeradas baseiam-se em dados da literatura, embora haja controvérsias sobre algumas delas. Ressalte-se que essas evidências são oriundas de trabalhos com animais de experimentação e de dados epidemiológicos.

GORDURAS (LIPÍDIOS) NA DIETA

Os lipídios distribuem-se amplamente na natureza existindo, portanto, em quase todos os alimentos. Os mais abundantes são os triglicérides que ocorrem em gorduras e óleos vegetais.  Em nutrição, o termo gordura engloba: gordura animal e óleo vegetal.

Os lipídios são importantes em nutrição porque: (1) fornecem ácidos graxos essenciais; (2) são boa fonte de energia (9 kcal/g); (3) são veículos de vitaminas lipossolúveis; (4) melhoram o paladar dos alimentos.

Classificação das Gorduras

Gorduras saturadas são sólidas à temperatura ambiente. Exemplos: gorduras suína, bovina, de ave, do ovo e do leite (manteiga), margarina e gordura vegetal hidrogenada. Gorduras insaturadas — monoinsaturadas ou  poli-insaturadas — são líquidas à temperatura ambiente: são os óleos vegetais (de soja, milho, girassol, canola, oliva). Gordura constitui-se de uma molécula de glicerol ligado a três moléculas de ácidos graxos. Estes últimos são responsáveis pela insolubilidade das gorduras e dos óleos em água. Os ácidos graxos são classificados em: 1) ácidos graxos de cadeia curta, 2) ácidos graxos saturados, 3) omega-3, 4) omega-6, omega-9 e 5) trans.

Ácidos graxos de cadeia curta – Estes ácidos graxos ocorrem na manteiga. São produzidos em grande quantidade, no intestino grosso, como produtos de fermentação de fibras solúveis pela microbiota intestinal. Um deles – ácido butírico – é o combustível preferencial da célula mucosa do colo e previne contra câncer do intestino grosso. Outro – ácido propiônico – absorvido pelo sistema porta exerce um efeito inibidor da síntese de colesterol no fígado.

Ácidos graxos saturados – As gorduras saturadas constituem o fator dietético maior responsável pela elevação do colesterol no sangue. Diversas evidências oriundas de experimentação animal e de dados epidemiológicos indicam que a ingestão excessiva de gorduras saturadas predispõe à aterosclerose, pelo aumento da colesterolemia e de LDL (lipoproteína de densidade baixa) — o chamado colesterol ruim. Portanto, a primeira recomendação para pessoas que têm ou têm tendência a colesterol elevado no dangue é diminuir o consumo de gordura saturada. Aconselha-se então a redução do aporte total de gorduras na dieta e que, de preferência, ela seja rica em mono- e poli-insaturados.

Ácidos graxos omega-6 – Há alguns decênios, determinou-se o papel protetor de óleos vegetais, ricos em derivados de ácido linoléico (conhecido como ômega-6), contra aterosclerose. A incidência de aterosclerose é menor em populações que ingerem óleos vegetais, quando comparada com aquela de populações que ingerem quantidades maiores de gorduras animais. Ácidos omega-6 encontram-se nos óleos de soja, milho e girassol. Em excesso, a gordura omega-6 pode promover o câncer.

Ácidos graxos omega-3 – Muitos trabalhos mostram que populações que consomem muito peixe marinho ou animais que se alimentaram com esses peixes, como os esquimós, têm uma baixa incidência de diversas doenças, entre as quais: doença vascular, asma e artrite reumatóide. Estes trabalhos foram feitos comparando os esquimós que vivem no pólo norte com aqueles que se ocidentalizaram. Uma vez adquiridos os hábitos ocidentais, as populações passam a ter as doenças do ocidente. Atribuem-se às gorduras ricas em omega-3 diversas funções como: prevenção contra câncer, prevenção contra aterosclerose, tratamento de artrite reumatóide, melhora de estados depressivos., O omega-3 não cura artrite reumatóide; apenas alivia a dor causada pela doença. Diversas ações são atribuídas ao omega-3 diminuem níveis de citocinas inflamatórias, diminuem a agregação de  plaquetas,  diminuem pressão arterial, aumentam a sensibilidade à insulina, aumentam a fluidez das membranas celulares e diminuem os níveis de VLDL (lipoproteínas de densidade muito baixa). Portanto, consumo maior de omega-3 é recomendado na prevenção e no tratamento de diabetes e aterosclerose.

Os principais ácidos omega-3 na dieta são: ácido oléico, ácido eicosapentaenóico (EPA) e ácido docosa-hexaenóico (DHA) que contêm 18, 20 e 22 átomos de carbono, respectivamente. Estes ácidos são representados por siglas: C18-3,W-3, C20-5,W-3 e C22-6,W-3, respectivamente. O primeiro número representa o número de átomos de carbono: 18, 20 e 22. O segundo número representa o número de duplas ligações na cadeia: 3, 5 e 6. O restante da sigla representa a família a que os ácidos pertencem: omega-3. Ácido oléico encontra-se em quantidade maior nos óleos de canola, soja e linhaça e, em menor proporção, nos óleos de milho e de girassol. EPA e DHA ocorrem em grande proporção nos óleos de peixes marinhos. Os benefícios maiores os ácidos omega-3 são proporcionados pelo EPA e pelo DHA. A capacidade de seres.humanos de converter ácido oléico em EPA e DHA é menor que 1%.

Ácidos graxos omega-9 – Os ácidos graxos omega-9 ocorrem em grande proporção nos óleo (azeite) de oliva e no óleo de canola. O omega-9 é um dos fatores dietéticos responsáveis pela proteção conferida aos povos mediterrâneos (Grécia, Itália, Sul da França, Espanha e Portugal) contra diversas doenças, como aterosclerose, câncer, entre outras. Contudo, a dieta mediterrânea não consiste apenas do azeite de oliva. Nestes países, consomem-se muita fruta, muita hortaliça, pouca carne vermelha, muito peixe e vinho tinto em doses moderadas. O omega-9 contribui para diminuição dos níveis de VLDL que é precursor do LDL. Tem papel, também, no controle da glicemia, no diabetes.

Gordura trans – Trata-se de uma gordura obtida artificialmente pela introdução de hidrogênio nas duplas ligações dos óleos vegetais com a finalidade principal de aumentar o tempo de prateleira, uma vez que os óleos se rancificam mais facilmente do que as gorduras saturadas. Acontece que, no processo de hidrogenação, satura-se a gordura mas ao mesmo tempo forma-se a gordura trans. A gordura trans ocorre em uma proporção de 1% nas gorduras naturais. Já, na gordura vegetal hidrogenada, a proporção de gordura trans chega a 20%. A gordura trans, além de aumentar os níveis de LDL, diminuem os níveis de HDL (lipoproteína de densidade elevada) que é o colesterol bom. A gordura trans ocorre, em proporções grandes, em produtos industrializados.

Colesterol – O colesterol na dieta também é um fator que promove o aumento do colesterol sangüíneo. Quanto a esse fator, não há unanimidade de opiniões, pois o colesterol é sintetizado no organismo. Contudo, as evidências sugerem que o colesterol dietético tem influência sobre a colesterolemia. Ressalte-se que colesterol é um produto animal, isto é, não se encontra em alimentos de origem vegetal.

Resumo: Sumariando o que se viu acima, pode-se concluir por uma recomendação geral: deve-se diminuir o consumo de produto animal. O produto animal, geralmente, contém muita gordura, o produto animal contém gordura saturada e colesterol encontra-se, exclusivamente, em produtos animais.

PROTEÍNAS NA DIETA

Quase todos os alimentos contêm proteínas, pois essas estão presentes em todas as células animais ou vegetais. As proteínas constituem-se de aminoácidos, nove dos quais essenciais, isto é, não são fabricados por seres humanos. As proteínas de origem vegetal não possuem bom valor biológico, isto é, são deficientes em um ou mais aminoácidos essenciais. Contudo, com a associação apropriada de alimentos de origem vegetal, pode-se obter um balanceamento nos aminoácidos. Segue um exemplo do que se chama complementação. Cereais são deficientes em lisina (um dos aminoácidos essenciais) e leguminosas são deficientes em metionina porém têm excesso de lisina. Portanto, a associação de cereal com leguminosa (arroz com feijão, por exemplo) é uma mistura que resulta em um aporte de proteína de boa qualidade. Ver-se-á, mais adiante, que proteínas vegetais não são aterogênicas, contrariamente ao que ocorre com proteínas animais.

Proteínas exercem funções importantes no organismo: 1) são fonte de aminoácidos essenciais, 2) fornecem nitrogênio para síntese de outros aminoácidos e de todas as substâncias nitrogenadas do organismo, 3) são fonte de energia (4 kcal/g). Não há armazenamento de proteína. Todo excesso de proteína ingerida será usado como fonte de energia. Carboidratos armazenam-se na forma de glicogênio mas este armazenamento é limitado. Não há limite para a quantidade de gordura no organismo. Há um indivíduo no México que chegou a pesar 580 kg. Contudo, não há armazenamento de proteína.

Observe-se que se recomenda moderação no consumo de proteínas. Isto porque o excesso de proteína animal na dieta predispõe a: cálculos renais, osteoporose, aterosclerose, doença de Alzheimer e a alguns tipos de câncer. A predisposição a osteoporose e cálculos renais deve-se ao aumento da acidez do sangue causado pela ingestão de proteína animal. A acidez provoca remoção de cálcio dos ossos que será eliminado pelos rins. Risco maior para aterosclerose e doença de Alzheimer deve-se ao aumento da concentração de homocisteína no sangue que é fator predisponente a essas enfermidades. Câncer pode ser provocado por nitrosaminas, amônia e outros produtos decorrentes da fermentação de resíduos de proteína pela microbiota intestinal.

Que são níveis moderados? A necessidade de proteína de uma pessoa adulta é 0,75 g/kg peso ideal. Sugere–se que o peso de ideal para homens e mulheres fique em torno de 70 e 60 kg, respectivamente. Claro que esta estimativa depende da estatura da pessoa. Portanto, a necessidade de proteína de um homem seria de cerca de 56 g. Destes 56 g, basta um terço de origem animal, aproximadamente 20 g. O restante virá de produtos de origem vegetal, sobretudo dos grãos: arroz, feijão, milho, trigo, etc. Vinte gramas de proteína animal estão contidos em 100 g de carne, ou 600 mL de leite ou o equivalente em queijo ou quatro ovos. Portanto, vê-se que não é necessária a ingestão de muito produto animal.

Os produtos animais são importantes na dieta porque fornecem aminoácidos essenciais em proporções adequadas. Pelo que se expôs acima, não se deve ingerir produtos animais em excesso.

PRODUTOS VEGETAIS NA DIETA

Alimentos de origem vegetal são fundamentais na dieta racional e devem contribuir com cerca de 60 a 70% do total da energia consumida. Dentre os componentes importantes dos alimentos de origem vegetal destacam-se: amido, proteína, lipídios, fibra, vitaminas, minerais.

Há uma recomendação para que as pessoas ingiram sete ou mais porções de uma combinação de frutas e hortaliças e frutas cítricas. Porcão é definida como uma mão cheia ou um punho cerrado. Portanto, uma laranja, uma maçã, uma fatia de mamão, uma mão cheia de hortaliças, cada uma constitui uma porção. Por que a variedade? Quando se diversificam os alimentos, há maior probabilidade de se satisfazerem as necessidades de vitaminas e de sais minerais. Assim, um alimento é rico em vitamina A, outro em vitamina C, outro em magnésio, outro em potássio, etc. Além de vitaminas, sais minerais e fibras, frutas e hortaliças contêm fitonutrimentos.

Amido – Dentre os nutrimentos consumidos pelo homem, o amido é o mais abundante na natureza. Existe em grandes quantidades em grãos (cereais, leguminosas, etc.), tubérculos e raízes. Os alimentos ricos em amido são, em geral, também ricos em fibras. Este fato serve de base para se recomendar uma dieta rica em amiláceos para diabéticos. As fibras nos alimentos contribuem para diminuir a velocidade de absorção dos produtos da digestão.

Lipídios – Vimos anteriormente as vantagens dos lipídios vegetais (insaturados, em geral) em relação aos de origem animal (saturados, em geral).

Fibras – Fibras são polímeros de origem vegetal que não são digeridos pelos animais monogástricos. As fibras dividem-se em dois grandes grupos: 1) solúveis, a cujo grupo pertencem pectinas, gomas, mucilagens e alguns tipos de hemicelulose; 2) insolúveis, a cuja categoria pertencem celuloses, ligninas, xilanas e outros tipos de hemicelulose. Cereais integrais e folhas são exemplos de alimentos ricos em fibras insolúveis. Exemplos de alimentos ricos em fibras solúveis são: leguminosas, aveia, mamão, laranja, maçã, cenoura, etc.

A ação biológica das fibras exerce-se em todo o tubo digestivo. Os alimentos ricos em fibras requerem maior número de movimentos mastigatórios. Isso traz dois benefícios: maior trituração dos alimentos e melhor higiene da cavidade oral. Fibras atuam na prevenção de cárie dental.

Alimentos ricos em fibras aumentam o volume da ração sem aumentar consideravelmente o aporte calórico. Isso acarreta enchimento do estômago com alimentos pobres em energia, o que é benéfico para se evitar ingestão calórica elevada. As fibras retardam o esvaziamento gástrico, o que traz duas conseqüências: aumento do tempo entre as refeições e melhor preparação do bolo alimentar que chega ao duodeno.

As fibras solúveis formam um gel com o bolo alimentar. A absorção de nutrimentos torna-se mais lenta, o que permite maior espaçamento entre as refeições. A hiperglicemia pós-prandial é menos acentuada quando a dieta é rica em fibras solúveis. Alimentos ricos em fibras solúveis são indicados para pacientes diabéticos, como se mencionou acima. Estas fibras têm, também, a propriedade de seqüestrar sais biliares e colesterol, aumentando sua excreção pelas fezes. Isto explicaria o efeito hipocolesterolêmico das fibras solúveis. Cerca de 80% das fibras solúveis são fermentadas pela flora microbiana do intestino grosso. Os efeitos dos produtos dessa fermentação — ácidos acético, propiônico e butírico — foram mencionados acima.

As fibras insolúveis não atuam sobre o colesterol, não afetam a velocidade de absorção da glicose, nem são fermentadas. Elas têm a propriedade de aumentar o volume do bolo fecal. Com isto, há aumento da freqüência de evacuação, o que previne contra doenças relacionadas com à estase de fezes no intestino grosso: hemorróida, apendicite, constipação intestinal, doença diverticular e câncer do intestino grosso. Fibras solúveis e insolúveis exercem papéis importantes, por mecanismos diferentes, na prevenção de neoplasias. Os produtos de fermentação de fibras solúveis no intestino grosso abaixam o pH, tornando a amônia menos disponível à célula mucosa. Sabe-se que amônia favorece a multiplicação celular e, talvez, o aparecimento de células malignas. Além disso, o abaixamento do pH inibe a formação de sais biliares secundários que promovem neoplasias. No intestino grosso, a diluição do bolo fecal pelo volume das fibras insolúveis e a maior freqüência dos movimentos intestinais permitem a desintoxicação do intestino. Dados epidemiológicos mostram que populações que consomem muita fibra insolúvel têm uma incidência mais baixa de câncer de intestino grosso do que populações que consomem mais alimentos refinados.

Há evidências derivadas de estudos epidemiológicos e de experimentação com animais indicando que as fibras teriam um papel preventivo em outros tipos de câncer, como o de mama. A explicação para essa relação ainda continua obscura, mas acredita-se que seja devida à interferência das fibras solúveis com a qualidade ou quantidade de microorganismos residentes no intestino grosso

Vitaminas

Vitaminas são substâncias orgânicas não produzidas pelo organismo, necessárias em pequenas doses, que exercem funções específicas no organismo. Vitaminas encontram-se em alimentos de origem animal e vegetal e em produtos fermentados.

Vitaminas e sais minerais – É importante a variedade de alimentos para que se obtenha o aporte de vitaminas e sais minerais, pois sua composição nos alimentos é diversa. Por exemplo, um alimento é rico em vitamina C, outro em vitamina, outro em potássio, outro em cálcio, assim por diante.

Fitonutrimentos – Frutas e hortaliças contêm substâncias que não são vitaminas mas têm efeito na promoção da saúde. Já foram isoladas de frutas e hortaliças mais de 10.000 fitonutrimentos bioativos. Estas substãnciaas distribuem-se nas categorias químicas seguintes: carotenóides, saponinas, fitoesteróis, polifenóis, glicosinolatos, fitoestrógenos, inibidores de proteases, monoterpenos e sulfetos. Estas substâncias têm propriedades anticarcinogênicas, anti-inflamatórias, antimicrobianas, antioxidantes, antitrombóticas e imunomoduladoras,   têm influência na pressão arterial, efeito hipocolesterolemiante e contribuem para a modulação de níveis de glicose.

Ressaltem-se os antioxidantes que protegem o organismo contra os danos causados por radicais livres. Luz ultravioleta, raios X, fumaça de cigarro, gases produzidos pela combustão em veículos auto-motores, ozona e diversos poluentes ambientais podem provocar a formação de radicais livres no organismo. Radicais livres exercem papel destacado no desenvolvimento de aterosclerose, câncer, doenças pulmonares, catarata e, possivelmente nas doenças de Parkinson e Alzheimer. A teoria mais aceita para o processo de envelhecimento é a teoria dos radicais livres. Seres vivos são agredidos constantemente pelos radicais livres que levam à degeneração celular e, consequentemente, ao envelhecimento.

O organismo dispõe de diversos mecanismos para se contrapor à ação deletéria do oxigênio, utilizando-se de: 1) substâncias anti-oxidantes que protegem os componentes celulares contra oxidações e 2) sistemas enzimáticos que neutralizam os peróxidos formados. Entre as substâncias anti-oxidantes presentes na dieta citam-se: carotenos, vitamina E, vitamina C, polifenóis e taurina, entre outros. Estas substâncias funcionariam como garis ou vigilantes, promovendo a limpeza das células, isto é, a neutralização de agentes oxidantes ou a remoção de produtos de oxidação.

Por que frutas cítricas? Por serem fontes de vitamina C. Embora outras frutas como goiaba, caju e acerola contenham mais vitamina C do que as cítricas, aquelas são sasonais e caras enquanto frutas cítricas são encontradas no mundo todo durante todo o ano.

 

ATIVIDADE FÍSICA

A atividade física traz diversos benefícios para a saúde, entre os quais se destacam: benefícios para os aparelhos cardiovascular, respiratório, locomotor; controle dos níveis de colesterol; prevenção e tratamento de                  hipertensão arterial, diabetes, depressão, câncer, doença periodontal, refluxo gastro-esofageano, hipertrofia de próstata, doença de Alzheimer; prevenção de

doença macular; regulação do sono; melhora da função renal, do desempenho sexual, do funcionamento do intestino e do condicionamento físico; moderação do apetite; estimulação da atividade imunitária e controle do peso corporal. Portanto, em qualquer idade o indivíduo deve entrar em um esquema de atividade física.

Álcool e saúde – O álcool é uma droga lesiva ao neurônio e ao hepatócito. Contudo, em doses moderadas exerce um papel importante na sociabilidade de muitos pacientes. Além disso, também em doses moderadas, aumenta os níveis de HDL. Vinho, em especial, contém substâncias anti-oxidantes que têm sido responsabilizadas como um dos fatores responsáveis pela longevidade maior nos países mediterrâneos Recomenda-se que a ingestão de álcool se restrinja a 30 g por dia.

Sal e doença – Recomenda-se que a ingestão de sal não deve ultrapassar 6 g por dia. Pessoas que têm história familiar de hipertensão devem restringir o consumo de sal. Há evidências indicando maior incidência de tumores da orofaringe, do esôfago e do estômago em populações que consomem grandes quantidades de sal.

Cálcio – A ingestão de derivados do leite (exceto a manteiga) exerce papel importante na manutenção da estrutura do osso. Recomenda-se o aporte de 700 mg diários para adultos. Após a menopausa, há indicações para ingestão de até 1.500 mg por dia. á evidênHáHá evidências mostrando menor índice de fraturas em mulheres após a menopausa que tomam suplemento de cálcio. Há uma associação inversa entre ingestão de cálcio e hipertensão.

Suplementos dietéticos – Não se justifica a ingestão de produtos dietéticos, exceto em casos com indicação específica. Quando há indícios de que a dieta não proverá o organismo dos nutrimentos em doses apropriadas, recomenda-se a suplementação.

Fluoreto – Fluoreto é importante na prevenção de cárie dentária. Em muitas cidades, a água fornecida é fortificada com fluoreto.

RECOMENDAÇÕES DIETÉTICAS PARA O IDOSO

As recomendações dietéticas para o paciente idoso não diferem, na essência, daquelas enumeradas acima. Deve-se ressaltar, apenas, o risco de osteoporose, o que pode ser superado com a nutrição adequada em cálcio e vitamina D. A síntese de vitamina D por ação da luz solar na pele é diminuída com a idade, havendo portanto necessidade de maior aporte da vitamina pela alimentação ou mesmo suplementação com a vitamina. Suplementação com cálcio torna-se necessária também quando se suspeita que o aporte pela alimentação não preenche as necessidades da pessoa.

 

***

 

TERAPIA DE REPOSIÇÃO HORMONAL APÓS CANCER DE PRÓSTATA: MUDANÇA DE UM PARADIGMA ?

Luiz Otavio Torres

Monografia apresentada à Academia Mineira de Medicina

Maio/2012

Historicamente a reposição de testosterona (T) em homens que tiveram câncer de próstata (CaP) tem sido contraindicada, desde que em 1941, Huggins e Hodges (1) demonstraram que a administração de testosterona diária aumentou a fosfatase ácida em apenas 2 homens com câncer de próstata ! Além da pequena casuística, 1 destes pacientes já havia sido previamente submetido à castração, antes de receber o hormônio. Essa contraindicação atualmente é alvo de estudos já que parece não haver uma base científica sólida a favor dela.

Dados recentes vem demonstrando que níveis séricos baixos de testosterona podem estar associados com maior incidência de câncer de próstata. Morgentaler e Rhoden (2) encontraram uma incidência de câncer de próstata em 21% nos homens com níveis de testosterona de 250 ng/dL ou menos, comparado com 12% nos homens com T maior do que 250 ng/dL. Já Hoffman e colaboradores (3) demonstraram que homens com baixos níveis de testosterona (menor que 300 ng/dL) tinham 47% de chance de ter câncer da próstata em biópsias guiadas por Ultrasom Transretal, comparados com apenas 28% dos homens com níveis séricos de testosterona normais  (p=0,018).

Yamamoto e colaboradores (4) avaliaram 272 homens submetidos a prostatectomia radical para tratamento do câncer de próstata e correlacionaram o nível sérico de testosterona pré cirurgia com o risco de recorrência do PSA (antígeno prostático específico). Depois de 5 anos, o índice de sobrevivência com ausência de recorrência do PSA dos pacientes com testosterona sérica baixa pré operatória era muito pior do que o dos homens com testosterona sérica em níveis normais (67,8% X 84,9% respectivamente; p=0,035). Esses autores concluíram que o nível sérico de testosterona pré operatório é um preditor independente e significante da recorrência do PSA após a prostatectomia radical em homens com câncer de próstata clinicamente localizado. Esses achados mostram que baixos níveis de testosterona podem não ter um efeito protetor contra o desenvolvimento do câncer da próstata.

Há várias outras evidências de que níveis normais de testosterona não aumentam o risco de câncer de próstata. Estudos mostraram não haver um aumento significativo do PSA após a Terapia de Reposição Hormonal (TRH) (5-7) assim como não haver crescimento significativo do tamanho da próstata (7,8)

Dados sugerem  que a TRH é um tratamento seguro para homens com alto risco para o desenvolvimento de CaP. A presença de neoplasia intraepitelial prostática de alto grau (HGPIN) é considerada por muitos como uma lesão precursora para o desenvolvimento do câncer de próstata em alguns homens. Rhoden e Morgentaler (9) trataram com TRH 55 homens com HPB (hipertrofia prostática benigna) e 20 homens portadores de HGPIN. Esses pacientes foram seguidos por 1 ano em TRH e não houve aumento do PSA em nenhum dos grupos. Houve aumento significativo da testosterona sérica em ambos os grupos. Foi feito o diagnóstico de apenas 1 homem com CaP no grupo com HGPIN. Os autores concluíram que homens com neoplasia intraepitelial prostática (PIN) não tem risco maior de desenvolverem câncer de próstata do que homens sem PIN após 1 ano de Terapia de Reposição Hormonal.

Foi demonstrado também que o câncer de próstata exerce um efeito inibitório na síntese da testosterona e que após a prostatectomia radical pode haver um aumento significativo nos níveis séricos de testosterona (10).

Shabsigh e colaboradores conduziram uma revisão sistemática da literatura (11) avaliando o risco de câncer de próstata em homens submetidos a TRH. Eles encontraram 11 estudos randomizados controlados com placebo, 29 estudos não controlados com placebo em homens sem história de câncer de próstata e 4 estudos em homens com hipogonadismo e câncer de próstata. Avaliando os estudos que observaram os critérios de inclusão, nenhum deles demonstrou que a Terapia de Reposição Hormonal aumentou o risco de câncer de próstata ou aumentou o escore de Gleason dos tumores previamente diagnosticados.

Calof e colaboradores (12) realizaram uma metanálise de 19 estudos controlados com placebo em Terapia de Reposição Hormonal em homens com hipogonadismo e não encontraram maior risco de câncer de próstata em homens tratados com testosterona quando comparados ao grupo tratado com placebo.

Roddam e colaboradores (13) estudaram os hormônios sexuais e o risco de desenvolvimento de câncer de próstata em 3.886 homens com câncer de próstata e em mais de 6.438 homens sem câncer de próstata servindo como controle com ajuste para a idade. Não foi encontrada nenhuma relação entre o risco de se desenvolver câncer de próstata e as concentrações séricas de testosterona, testosterona livre e DHT (dihidrotestosterona).

A teoria de Saturação da Próstata (14) nos dá uma explicação porque quando aumentamos os níveis séricos de testosterona não há um aumento significativo do PSA e do tamanho da próstata. É sabido que os receptores androgênicos tem uma capacidade limitada para se ligar aos androgênios. Essa teoria mostra que os níveis de PSA e o crescimento do tecido prostático são sensíveis aos níveis séricos de testosterona apenas quando estes níveis estão baixos. Quando a concentração sérica de testosterona se eleva, os receptores dos androgênios dentro da próstata ficam saturados, “ocupados” e neste ponto os níveis de PSA e crescimento da próstata não ficam mais sensíveis a alterações nos níveis séricos da testosterona.

Ao contrário da mulher, onde há uma parada na produção de estrógenos, no homem há uma diminuição da produção da testosterona – ao redor de 1 a 2% por década de vida – e não uma parada de sua produção. O hipogonadismo está associado com diminuição de libido, disfunção erétil, diminuição da massa muscular, aumento do depósito de gordura, diminuição na capacidade de concentração, depressão e diminuição na densidade mineral óssea (15-17). Estima-se que 39% dos homens entre 45 e 85 anos de idade tenham níveis séricos de testosterona baixos (18). Como sabemos que a incidência de câncer de próstata aumenta com a idade, é fácil concluir que muitos dos homens com CaP terão hipogonadismo e sofrerão com seus sintomas. A Terapia de Reposição Hormonal é efetiva em tratar o hipogonadismo e seus sintomas. Seus benefícios incluem melhora na função sexual, massa muscular e resistência física, distribuição da gordura, densidade óssea, depressão, cognição e humor (16,17, 19,20).

Como visto anteriornente, não há na literatura até o momento, suporte científico para que o uso de testosterona esteja contraindicado em homens tratados para o câncer próstata embora esta afirmativa conste em todos os livros que abordam este tema. Sabemos também que a qualidade de vida dos homens com hipogonadismo piora muito e que os sintomas são na maioria das vezes revertidos com a Terapia de Reposição Hormonal.

Há 1 ano e meio começamos a oferecer aos nossos pacientes com hipogonadismo clínico e sintomático e que foram por nós submetidos a prostatectomia radical como tratamento de câncer de próstata localizado, a Terapia de Reposição Hormonal. Estamos hoje com 9 pacientes nessas condições e descreveremos a seguir nossa experiência até o momento, com este tratamento nesta situação. Esses dados ainda não foram publicados. Os dados na literatura sobre TRH em homens com câncer de próstata são muito pouco frequentes, esparsos e isolados. Com o objetivo de estabelecermos a segurança deste tipo de tratamento, além dos nossos próprios dados, colocamos junto neste trabalho – também ainda não publicado – tudo o que foi encontrado no PubMed à respeito do tema, assim como uma investigação de  abstracts publicados nos principais congressos de Urologia e Medicina Sexual nos últimos 2 anos.

 

Nossa Experiência

Nove pacientes foram submetidos a prostatectomia radical com preservação do feixe vásculo nervoso bilateral, para um câncer de próstata localizado. A idade dos pacientes no início da TRH variou de 58 a 75 anos de idade. O PSA (Antígeno Prostático Específico) quando da  biópsia diagnóstica variou de 3,0 a 7,2 ng/dL. No anátomo patológico, 7 pacientes tiveram o escore de Gleason 3 + 3 e 2 pacientes score 3 + 4.  O PSA em todos os pacientes após cirurgia foi indetectável (< 0,01 ng/dL). Todos os pacientes estavam bastante sintomáticos do ponto de vista do hipogonadismo e a testosterona prévia à Terapia de Reposição Hormonal variou de 150 a 230 ng/dL. Todos os homens foram orientados sobre os potenciais riscos da TRH, assinaram um consentimento esclarecido e decidiram iniciar a Terapia. O tratamento foi realizado se utilizando testosterona injetável  de longa ação, uma ampola intramuscular profunda a cada 3 meses.  O tempo após a cirurgia e o inicio da TRH variou de 8 a 50 meses. O seguimento destes pacientes varia de 3 a 18 meses. O PSA no último seguimento de cada um deles, não demonstrou nenhuma variação desde o início da TRH ( < 0,01 ng/dL) (Tabela I)

Tabela I – Pacientes pós prostatectomia radical em TRH: nossa experiência

 

Paciente Idade PSA antes

(ng/dL)

Gleason PSA após

(ng/dL)

Testost.   Antes

(ng/dL)

Tempo

Início TRH (m)

Segui –

Mento

(m)

PSA

Após

TRH

MAF 58 3,0 3 + 3 < 0,01 208 28 12 < 0,01
PD 65 4,3 3 + 4 < 0,03 150 50 16 < 0,03
LCN 75 3,9 3 + 3 < 0,01 186 16 6 < 0,01
CHB 72 7,2 3 + 3 < 0,01 212 18 10 < 0,01
JLF 68 6,6 3 + 3 < 0,01 230 36 18 < 0,01
JPB 70 4,8 3 + 3 < 0,01 193 20 6 < 0,01
PHR 70 6,5 3 + 3 < 0,01 209 8 10 < 0,01
AM 73 4,2 3 + 4 < 0,01 175 40 3 < 0,01
JS 72 3,5 3 + 3 < 0,01 198 31 14 < 0,01

 

Esses nossos dados – apesar de pequeno número e de seguimento ainda curto – nos sugerem que a Terapia de Reposição Hormonal com testosterona  parece ser segura mesmo em homens submetidos a tratamento cirúrgico do câncer de próstata localizado.

Além dos nossos 9 pacientes acima descritos, identificamos publicados na literatura mais 179 homens que realizaram a prostatectomia radical para tratamento do câncer de próstata e que foram submetidos posteriormente a Terapia de Reposição Hormonal com testosterona (21-26). Corroborando nossos achados, num seguimento que varia de 1 a 132 meses, houve  aumento  do PSA em apenas 1 paciente, com anátomo-patológico que mostrava um Gleason 4 + 4, 12 meses após a TRH com testosterona gel (Tabela II).

Tabela II – TRH após Prostatectomia Radical

Autor n Seguimento

(meses)

PSA antes

da TRH (ng/dL)

PSA depois

da TRH (ng/dL)

Kaufman 2004  21 7 24-132 < 0,1 < 0,1
Agarwal 2005   22 10 9-19 < 0,1 < 0,1
Mulhall 2008    23 22 8-40 < 0,1 < 0,1*
Carrion 2008     24 14 12 (média) 0,1 0,1
Khera 2009        25 57 1-99 0,005 0,005
Sommer 2010   26 69 6-72 < 0,01 < 0,01
Torres 2012 9 3-18 < 0,01 < 0,01
Total 188

*Em 1 paciente o PSA aumentou

 

Outras Modalidades de Tratamento de Cancer de Próstata e Terapia de Reposição Hormonal

 

A TRH vem sendo oferecida, não apenas para homens tratados para o câncer de próstata com a prostatectomia radical, mas também após outras modalidades de tratamento.

Radioterapia

A radioterapia é uma opção de tratamento para muitos pacientes com câncer de próstata. No entanto, como o tumor não é retirado, teoricamente este tipo de tratamento teria um menor efeito curativo quando comparado com a prostatectomia radical. Além disso, pelo fato de não haver material para ser avaliado do ponto de vista anátomo-patológico pós cirúrgico, pode haver um sub ou super estadiamento do tumor à biópsia, podendo nos levar a uma avaliação errônea do prognóstico do tumor.

Na literatura encontramos o relato de 11 homens portadores de câncer de próstata, com hipogonadismo sintomático posterior à radioterapia e tratados com terapia de reposição hormonal (24,27). Desses, houve um aumento transitório do PSA em apenas 1 paciente, que mesmo sem interrupção da TRH, retornou aos níveis de normalidade (tabela III).

Tabela III – TRH após Radioterapia

Autor n Seguimento

(meses)

PSA antes

da TRH(ng/dL)

PSA depois

da TRH(ng/dL)

Carrion 2008  24 6 9 0,15 0,1
Morales 2008  27 5 6-27 0,1-0,97 < 0,1 – 1,08*
Total 11

*Em 1 paciente aumento transitório do PSA

 

Braquiterapia

A braquiterapia promove uma irradiação do tecido prostático, mas ao invés de uma irradiação externa como na radioterapia convencional, esta se dá através da inserção de sementes radioativas dentro da próstata. Na literatura encontramos 31 pacientes submetidos a braquiterapia por cancer de próstata e depois tratados com TRH devido a hipogonadismo sintomático(28). Em nenhum deles houve aumento do PSA após este tratamento (Tabela IV).

 

Tabela IV – TRH após Braquiterapia

Autor n Seguimento

(meses)

PSA antes

da TRH(ng/dL)

PSA depois

da TRH(ng/dL)

Sarosdy  28 31 18-108 NI* 100% < 1,0

98% < 0,5

74% < 0,1

*NI=Não Informado

 

Orquiectomia

A orquiectomia é um tratamento realizado nos casos de câncer de próstata avançado – onde nem a cirurgia nem as formas de radioterapia estão indicadas – ou na recorrência do tumor após a realização destes tratamentos. Até pouco tempo atrás poderia ser considerada uma heresia realizar a TRH em homens com câncer de próstata avançado tratados com ablação hormonal, neste estudo, cirúrgica. Identificamos na literatura 5 pacientes nesta condição (29). Os autores definiram arbitrariamente o valor de PSA < 12 para se oferecer a TRH para homens com testosterona sérica baixa e sintomas severos de hipogonadismo. Todos estes homens tinham diminuição acentuada da qualidade de vida. Foi observado que, mesmo após um seguimento de 30 meses de TRH, não houve aumento significativo do PSA nem recorrência do tumor (Tabela V)

 

Tabela V – TRH após Orquiectomia

Autor n Seguimento

(meses)

PSA antes

da TRH(ng/dL)

PSA depois

da TRH(ng/dL)

Netto 2006  29 5 18-30 2,0-7,4 4,5-8,4


Tratamentos Múltiplos

Brawer (30) publicou o seguimento de um paciente que foi submetido a prostatectomia radical (Gleason 4 + 4) e que evoluiu com recorrência laboratorial da doença (aumento do PSA). Ele foi então tratado  com ablação hormonal através do uso da Goserelina (análogo LH-RH) e radioterapia. Este paciente apresentou testosterona sérica baixa, e quadro de sintomatologia severa de hipogonadismo. 16 meses após o uso da Goserelina foi iniciada então a TRH. Num seguimento de 14 meses  após o início da testosterona o PSA se manteve indetectável.

Tabela VI – TRH após múltiplos tratamentos para CaP

Autor n Seguimento

(meses)

PSA antes

da TRH(ng/dL)

PSA depois

da TRH(ng/dL)

Brawer 2004  30 1 14 indetectável indetectável

 

TRH em homens com câncer de próstata não tratada

Morgentaler (31) em 2011, publicou uma série de 13 homens com diagnóstico de câncer de próstata que optaram pela chamada “active surveillance” (“seguimento ativo”) que consiste em não se realizar nenhum tratamento para o câncer da próstata e apenas acompanhar sua evolução. Todos esses homens eram portadores de hipogonadismo sintomático. Em 6 pacientes o diagnóstico do câncer foi feito após o início da TRH e todos decidiram continuar com a TRH. Nos outros 7 o diagnóstico do câncer de próstata foi feito antes de se iniciar a TRH. Não houve aumento significativo do PSA mesmo num seguimento de 34 meses (seguimento médio de 18 meses) (Tabela VII). 6 pacientes fizeram biópsias de controle: em 2 deles não se encontrou mais o câncer na próstata. Em 2 deles também não se encontrou mais o câncer de próstata mas apenas lesão intraepitelial de alto grau (HGPIN). Em 1 deles o Gleason passou de 6 para 7 e o paciente optou pela realização da prostatectomia radical. Em 1 paciente o Gleason passou de 6 para 7 mas em 2 outras biópsias consecutivas o Gleason foi de 6 e o paciente permaneceu em TRH.

 

Tabela VII – TRH em homens com CaP sem tratamento

Autor n Seguimento

(meses)

PSA antes

da TRH(ng/dL)

PSA depois

da TRH(ng/dL)

Morgentaler 2011  31 13 3-34 0,6-15,5 0,9-9,2

 

Quando colocamos  numa mesma tabela todos os dados já publicados em conjunto com a nossa casuística ainda não publicada, encontramos então 249 homens com câncer de próstata submetidos a diversos tipos de tratamentos para o CaP e homens com CaP sem tratamento, que foram submetidos à Terapia de Reposição Hormonal. Destes 249 homens, num seguimento que vai de 1 a 132 meses, houve o aumento do PSA em apenas 1 paciente (0,4%) (Tabela VIII).

Tabela VIII – Aumento do PSA em homens com CaP e TRH

Tipo de tratamento

Para o CaP

n Seguimento

(meses)

Aumento

no PSA

Prostatectomia Radical 188 3-132 1
Radioterapia 31 18-38 0
Braquiterapia 11 6-27 0
Orquiectomia 5 18-30 1 – 0
Tratamentos Múltiplos 1 14 0
Sem tratamento 13 3-34 0
Total 249 3-132 1

 

Conclusão

Estudos recentes já publicados, assim como nossa casuística pessoal – ainda não publicada e aqui apresentada – nos sugerem que a Terapia de Reposição Hormonal parece ser segura, mesmo  em homens com câncer de próstata tratados pelas mais variadas formas de tratamento. No entanto, alguns critérios tem ainda que ser estabelecidos. Em quais pacientes com câncer de próstata este tratamento estaria indicado ? Pode ser utilizada mesmo em pacientes com Gleason alto no anátomo-patológico ? Após quanto tempo após o tratamento do CaP ? Com qual PSA podemos começar a TRH ? Como se fazer o controle do Ca: com biópsias regulares ? Apenas com o PSA ? Estas e outras perguntas carecem ainda de respostas com evidências plenas as quais serão obtidas apenas com a realização de estudos randomizados controlados com placebo, em uma amostragem grande de pacientes. Dados recentes nos mostram – apesar de uma casuística muito pequena que não nos permite conclusões definitivas – que mesmo em homens com câncer de próstata não tratados a Terapia de Reposição Hormonal poderia ser realizada, mudando talvez um paradigma de mais de 70 anos de existência.

 

REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS

  1. Huggins C, Hodges CV. Studies on prostate câncer. The effect of castration, of estrogen and androgen injection on serum phosphatase in metastatic carcinoma of the prostate. Cancer Res 1941;293-7.
  2. Morgentaler A, Rhoden EL. Prevalence of prostate câncer among hypogonadal men with prostate spefic antigen levels of 4,0 ng/mL or less. Urology 2006;68:1263
  3. Hoffman MA, De Wilf WC, Morgentaler A. Is low serum free testosterone a marker for high grade prostate câncer ? J Urol 2000;163:824
  4. Yamamoto S, Yonese J, Kawakami S, et al. Preoperative serum testosterone level as na independent predictor of treatment failure following radical prostatectomy. Eur Urol 2007;52:696-701
  5. Rhoden EL, Morgentaler A. Influence of demographic factors and biochemical characteristics on the prostate specific antigen (PSA) response to testosterone replacement therapy. Int J Impot Res 2006;18:201
  6. Svetec DA, Canby ED, Thompson IM, et al. The effect of parenteral testosterone replacement on prostate specific antigen in hypogonadal men with erectile dysfunction. J Urol 1997;158:1775
  7. Behre HM, Bohmeyer J, Nieschlag E. Prostate volume in testosterone-treated and untreated hypogonadal men in comparison to age-matched normal controls. Clin Endocrinol (Oxf) 1994;40:341
  8. Marks LS, Hess DL, Dorey FJ, et al. Tissue effects of saw palmetto and finasteride:use of biopsy cores for in situ classification of prostate androgens. Urology 2001;57:999
  9. Rhoden EL, Morgentaler A. A testosterone replacement therapy in hypogonadal men at high risk for prostate câncer: results of 1 year of treatment in men with prostatic intraepithelial neoplasia. J Urol 2003;170:2348
  10. Miller LR, Partin AW, Chan DW, et al. Influence of radical prostatectomy on serum hormone levels. J Urol 1998;160:449
  11. Shabsigh R, Crawford ED, Nehra A, Slawin KM: Testosterone therapy in hypogonadal men and potential prostate câncer risk: a systematic review. Int J Impot Res 2009;21:9-23
  12. Calof OM, Singh AB, Lee ML, et al. Adverse events associated with testosterone replacement in middle-aged and older men: a meta-analysis of randomized, placebo controlled trials. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2005;60:1451-1457
  13. Endogenous Hormones and Prostate Cancer Collaborative Group: Roddam AW, Allen NE, Appleby P, Key TJ. Endogenous sex hormones and prostate câncer: a collaborative analysis of 18 prospective studies. J natl Cancer Inst 2008;100:170-183
  14. Morgentaler A, Traish AM. Shifting the paradigm of testosterone and prostate câncer: the saturation model and the limits of androgen-dependent growth. Eur Urol 2009;55:310-321
  15. Kelleher S, Conway AJ, Handelsman DJ. Blood testosterone threshold for androgen deficiency symptoms. J Clin Endocrinol Metab 2004;89:3813-7
  16. Sih R, Morley JE, Kaiser FE, et al. Testosterone replacement in older hypogonadal men: a 12 month randomized controlled Trial. J Clin Endocrinol Metab 1997;82:1661-7
  17. Snyder PJ, Peachey H, Berlin LS, et al. Effects of testosterone replacement in hypogonadal men. J Clin Encocrinol Metab 2000;85:2670-7
  18. Mulligan T, Frick MF, Zuraw QC, et al. Prevalence of hypogonadism in males aged at least 45 years: the HIM study. Int J Clin Pract 2006;60:762-9
  19. Snyder PJ, Peachey H, Hannoush P, et al. Effect of testosterone treatment on body composition and muscle strength in men over 65 years of age. J Clin Endocrinol Metab 1999;84:2647-53
  20. Snyder PJ, Peachey H, Hannoush P, et al. Effect of testosterone treatment on bone mineral density in men over 65 years of age. J Clin Endocrinol Metab 1999;84:1966-72

21) Kaufman JM , Graydon J. Androgen Replacement after curative        radical ;prostatectomy for prostate cancer in hypogonadal men. J Urol 2004;172: 920-922

22) Agarwal PK, Oefelein MG.: Testosterone Replacement Therapy after primary treatment for prostate cancer. J Urol 2005;173:533-536

23) Mulhall J, Goldenberg L, Narus J, Gotto G, Tal R, Nabulsi O. Outcomes of testosterone supplementation in hypogonadal men following radical prostatectomy. J Urol 2008;179(supp 4): 426

24) Carrion RE, Lockhart JL, Salup R, Hall MK, Arison CN, Davila HH.: Analysis of the PSA response after testosterone supplementation in patients who have previously received management for their localized prostate cancer. J Urol 2008; 179(suppl 4):428

25) Khera M, Grober ED, Najari B, Colen JS, Mohamed O, Lamb DJ,     Lipshultz LI. Testosterone Replacement Therapy Following Radical Prostatectomy. J Sex Med 2009;6:1165-1170

26) Sommer F, Isbam Hendrik, Fish Margit, et al. Testosterone treatment after radical prostatectomy for pathologically organ-confined prostate câncer: results from a multi-institutional study. 2010; Poster 1496 presented at American Urological Association Congress

27) Morales A, Black AM, Emerson LE. Testosterone Administration to Men with Testosterone Deficiency Syndrome (TDS) after Extenal Beam Radiotherapy for Localized Prostate Cancer. BJU Int 2008;103:62-64

28) Sarosdy MF. Testosterone Replacement for Hypogonadism After Treatment of Early Prostate Cancer with Brachytherapy. Cancer 2007; 109 (3):536-541

29) Netto Jr NR, Ferreira U, Leitao VA, et al. Intermittent androgen replacement for intense hypogonadism symptoms in castrated patients. Prostate Cancer Prostatic Dis 2006;9:39-41

30) Brawer MK. Testosterone Replacement Therapy for a Man with prostate Cancer. Rev Urol 2004;6(supp 6)-S35-S37

31) Morgentaler A, Lipshultz LI, Bennett R, et al. Testosterone Therapy in Men With Untreated Prostate Cancer.  J Urol 2011;185:1256-1261